MINIBULA

KEYTRUDA (pembrolizumabe)

como monoterapia, para o tratamento de pacientes com melanoma metastático ou irressecável; para o tratamento adjuvante de pacientes adultos e pediátricos (12 anos ou mais) com melanoma em estadio IIB ou IIC que foram submetidos à ressecção cirúrgica completa; e para o tratamento adjuvante de adultos com melanoma em estadio III com envolvimento de linfonodos que tenham sido submetidos à resseção cirúrgica completa. É indicado também, em combinação com quimioterapia à base de platina e pemetrexede, para o tratamento de primeira linha (1L) de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso e metastático, que não possuem mutação sensibilizante do EGFR ou translocação da ALK; em combinação com carboplatina e paclitaxel ou nab-paclitaxel, para o tratamento de 1L de pacientes com CPCNP escamoso e metastático; para o tratamento de pacientes com CPCNP não tratado anteriormente, cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação proporcional do tumor (PPT) ≥ 1%, e que não possuam mutação sensibilizante do EGFR ou translocação da ALK, e estejam em estágio III, quando os pacientes não são candidatos a resseção cirúrgica ou quimiorradiação definitiva, ou metastático; para o tratamento de pacientes com CPCNP avançado, cujos tumores expressam PD-L1 com PPT ≥ 1%, e que tenham recebido quimioterapia à base de platina. Os pacientes com alterações dos genes EGFR ou ALK devem ter recebido tratamento dirigido a essas alterações. Em combinação com quimioterapia à base de platina, é indicado para o tratamento neoadjuvante de pacientes com CPCNP ressecável em estádio II, IIIA ou IIIB (T3-4N2), e então continuado como monoterapia para tratamento adjuvante e, em monoterapia, para o tratamento adjuvante de pacientes com CPCNP em estádio IB (T2a ≥ 4 cm), II ou IIIA, que tenham sido submetidos a ressecção completa e quimioterapia à base de platina. KEYTRUDA, em combinação com enfortumabe vedotina, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático que não são elegíveis à quimioterapia contendo cisplatina, e, em monoterapia, é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático, não elegíveis à quimioterapia à base de cisplatina e cujos tumores expressam PD-L1 com pontuação positiva combinada (PPC) ≥ 10, conforme determinado por exame validado; também em monoterapia, para pacientes que tenham apresentado progressão da doença durante ou após a quimioterapia à base de platina, ou dentro de 12 meses de tratamento neoadjuvante ou adjuvante com quimioterapia à base de platina; e para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga não músculo invasivo (CBNMI), de alto risco, não responsivo ao bacilo de Calmette-Guérin (BCG), com carcinoma in situ (CIS) com ou sem tumores papilares, e que sejam inelegíveis ou tenham optado por não se submeter à cistectomia. KEYTRUDA, em combinação com trastuzumabe, quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica (JGE) localmente avançado, irressecável ou metastático, HER2-positivo, cujos tumores expressam PD-L1 (PPC ≥ 1), conforme determinado por exame validado; e, em monoterapia, para adenocarcinoma gástrico ou na JGE recidivado recorrente, localmente avançado ou metastático, que tenham expressão do PD-L1 (PPC ≥ 1), conforme determinado por exame validado, com progressão da doença durante ou após 2 ou mais linhas de terapias, incluindo quimioterapia à base de fluoropirimidina e platina e, se apropriado, terapias-alvo HER2/neu. É indicado ainda para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin clássico (LHc) refratário ou recidivado, e de pacientes pediátricos, com idade ≥ 3 anos, com LHc refratário ou que recidivou após 2 ou mais linhas de terapia; e para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com linfoma de grandes células B primário do mediastino (LCBPM) refratário, ou que recidivou após 2 ou mais linhas de terapia anteriores. Limitações de uso: KEYTRUDA não é recomendado para o tratamento de pacientes com LCBPM que precisem de terapia citorredutora urgente. Em combinação com axitinibe, é indicado para o tratamento de 1L de pacientes com carcinoma de células renais (RCC) avançado ou metastático, e, em combinação com lenvatinibe, para o tratamento de 1L de pacientes com RCC avançado. Em monoterapia, para o tratamento adjuvante de pacientes com RCC com riscos intermediário-alto ou alto de recorrência após nefrectomia, ou após nefrectomia e ressecção de lesões metastáticas. Também em monoterapia, é indicado para o tratamento de 1L de pacientes com carcinoma de cabeça e pescoço de células escamosas (HNSCC) metastático, irressecável ou recorrente, que expressem PD-L1 (PPC ≥ 1). Em combinação com quimioterapia à base de platina e 5-fluorouracil (5-FU), para o tratamento de 1L de pacientes com HNSCC metastático, irressecável ou recorrente. Em combinação com quimioterapia à base de platina e fluoropirimidina, é indicado para o tratamento de 1L de carcinoma esofágico ou adenocarcinoma na JGE HER2 negativo, irressecável, localmente avançado ou metastático, em adultos com tumores que expressam PD-L1 (PPC ≥ 10). É indicado também para o tratamento de pacientes com câncer esofágico localmente avançado e recorrente ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 (PPC ≥ 10), conforme determinado por exame validado, e que tenham recebido uma ou mais linhas anteriores de terapia sistêmica. Ademais, é indicado para o tratamento dos seguintes tumores com MSI-H (instabilidade de microssatélite alta) ou dMMR (deficiência de enzimas de reparo do DNA), conforme determinado por um teste validado, em adultos: câncer colorretal (CCR) metastático em 1L; CCR irressecável ou metastático após terapia prévia combinada à base de fluoropirimidina; e os cânceres não colorretais: carcinoma endometrial avançado ou recorrente, com progressão da doença durante ou após tratamento prévio com terapia contendo platina, em qualquer cenário e que não são candidatos a cirurgia curativa ou radioterapia; e câncer irressecável ou metastático gástrico, do intestino delgado ou biliar, com progressão da doença durante ou após pelo menos 1 terapia prévia. Em combinação com lenvatinibe, para o tratamento de pacientes com câncer endometrial avançado que apresentaram progressão da doença após terapia sistêmica anterior, em qualquer cenário, e não são candidatas a cirurgia curativa ou radioterapia. Em combinação com quimioterapia, é indicado para o tratamento de pacientes adultos com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) localmente recorrente irressecável ou metastático, cujos tumores expressam PD-L1 (PPC ≥ 10), conforme determinado por exame validado, e que não receberam quimioterapia prévia para doença metastática; e para o tratamento neoadjuvante de pacientes com TNBC de alto risco em estágio inicial, em combinação com quimioterapia e continuado como monoterapia no tratamento adjuvante após a cirurgia. KEYTRUDA, em combinação com quimiorradioterapia (CRT), é indicado para o tratamento de pacientes com câncer cervical, também chamado de câncer de colo do útero, com estádio FIGO 2014 III–IVA, e, em combinação com quimioterapia com ou sem bevacizumabe, para o tratamento de pacientes com câncer cervical persistente, recorrente ou metastático cujos tumores expressam PD-L1 (PPC ≥ 1), conforme determinado por exame validado. É ainda indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma cutâneo de células escamosas (CEC) recorrente ou metastático, ou localmente avançado não curável por cirurgia ou radiação. E para o tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos irressecáveis ou metastáticos com alta carga mutacional tumoral (TMB-H) [≥ 10 mutações/megabase (mut/Mb)], conforme determinado por teste validado, que progrediram após o tratamento anterior e que não têm opções de tratamento alternativas satisfatórias.

hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus ingredientes inativos.

reações adversas imunomediadas ocorreram em pacientes que receberam KEYTRUDA. Reações desse tipo, que afetam mais de um sistema corporal, podem ocorrer simultaneamente. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas. Procedimentos para reações imunomediadas:

Pneumonite: em caso de suspeita, avaliar com imagem radiográfica e excluir outras causas. Administrar corticosteroides em caso de Grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de redução), suspender KEYTRUDA em caso de pneumonite moderada (Grau 2) e descontinuar permanentemente em caso de pneumonite grave (Grau 3), com risco de morte (Grau 4) ou moderada recorrente (Grau 2).

Colite: administrar corticosteroides em caso de Grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução), suspender KEYTRUDA em caso de colite moderada (Grau 2) ou grave (Grau 3), e descontinuar permanentemente em caso de colite com risco de morte (Grau 4 ou Grau 3 recorrente).

Hepatite: monitorar os pacientes quanto a alterações na função hepática e sintomas de hepatite. Administrar corticosteroides (dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia [para Grau 2] e de 1 a 2 mg/kg/dia [para Grau 3 ou eventos maiores] de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução) e, com base na gravidade das elevações das enzimas hepáticas, suspender ou descontinuar KEYTRUDA.

Nefrite: monitorar os pacientes quanto a alterações na função renal. Administrar corticosteroides em caso de Grau ≥ 2 (dose inicial de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente, seguida de uma redução), suspender KEYTRUDA em caso de nefrite moderada (Grau 2) e descontinuar KEYTRUDA permanentemente em caso de nefrite grave ou com risco de morte (Grau 4).

Endocrinopatias: monitorar os pacientes quanto a sinais e sintomas de hipofisite (incluindo hipopituitarismo e insuficiência adrenal secundária), e excluir outras causas. Administrar corticosteroides para tratar insuficiência adrenal secundária e reposição hormonal adicional, conforme indicado clinicamente; suspender KEYTRUDA em caso de insuficiência adrenal ou hipofisite sintomática Grau 2 até que o evento esteja controlado com reposição hormonal. KEYTRUDA deve ser suspenso ou descontinuado em caso de insuficiência adrenal ou hipofisite Graus 3 ou 4. Relatou-se diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose diabética. Deve-se monitorar os pacientes quanto a hiperglicemia ou outros sinais e sintomas. Administrar insulina e suspender KEYTRUDA, em caso de diabetes tipo 1 associado com hiperglicemia Grau ≥ 3 ou cetoacidose, até atingir o controle metabólico. Transtornos tireoidianos foram relatados e podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento. Monitorar os pacientes quanto a alterações na função tireoidiana e sinais e sintomas clínicos. O hipotireoidismo pode ser controlado sintomaticamente. Suspender ou descontinuar KEYTRUDA em caso de hipertireoidismo grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4). A continuação do uso de KEYTRUDA pode ser considerada para pacientes com endocrinopatia grave (Grau 3) ou com risco de morte (Grau 4) que melhorar para Grau 2 ou inferior, e que estiver controlada com reposição hormonal.

Reações graves da pele: monitorar os pacientes quanto a reações da pele e excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, suspender ou descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA, e administrar corticosteroides. Em caso de sinais ou sintomas de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou necrólise epidérmica tóxica (NET), suspender o tratamento com KEYTRUDA e encaminhar o paciente ao atendimento especializado para avaliação e tratamento. Em caso de confirmação de SSJ ou NET, descontinuar permanentemente o tratamento com KEYTRUDA.

Outras reações adversas imunomediadas: têm sido relatadas em estudos clínicos ou no uso pós-comercialização, incluindo casos de uveíte, artrite, miosite, miocardite, pancreatite, síndrome de Guillain-Barré, síndrome miastênica, anemia hemolítica, sarcoidose, encefalite, mielite, vasculite, colangite esclerosante, gastrite, cistite intersticial (não infecciosa), hipoparatireoidismo e insuficiência pancreática exócrina. KEYTRUDA deve ser permanentemente descontinuado em casos de miocardite, encefalite e síndrome de Guillain-Barré Graus 3 e 4. KEYTRUDA pode aumentar o risco de rejeição em receptores de transplante de órgãos sólidos. Casos de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e doença veno-oclusiva hepática (DVO) foram observados em pacientes com LHc que foram submetidos a TCTH após exposição prévia a KEYTRUDA. Em pacientes com uma história prévia de transplante alogênico, foram relatados casos de DECH aguda, inclusive casos fatais, após o tratamento com KEYTRUDA. Reações graves à infusão, incluindo hipersensibilidade e anafilaxia, foram relatadas. Em caso de reações de Graus 3 ou 4, parar a infusão e descontinuar KEYTRUDA permanentemente. Em caso de reação de Graus 1 ou 2, a infusão pode continuar desde que sob cuidadosa observação; pode-se considerar a pré-medicação com antipirético e anti-histamínico. Os médicos devem considerar o equilíbrio da relação risco/benefício das opções de tratamento disponíveis: KEYTRUDA em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, antes de iniciar o tratamento de pacientes com CPCNP não tratados previamente cujos tumores expressem PD-L1; e KEYTRUDA em monoterapia ou em combinação com lenvatinibe, antes de iniciar o tratamento de pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente, com tumores MSI-H/dMMR ou independente do status de biomarcadores, respectivamente. No KEYNOTE-042, observou-se um número maior de mortes dentro de 4 meses do início do tratamento, seguido por um benefício de sobrevida a longo prazo com pembrolizumabe em monoterapia comparado à quimioterapia. Quando KEYTRUDA foi administrado com axitinibe, foram reportadas frequências maiores do que as esperadas para elevações de ALT e AST de Graus 3 e 4 em pacientes com RCC avançado. Monitorar as enzimas hepáticas antes de iniciar e periodicamente ao longo do tratamento. Considerar o monitoramento mais frequente das enzimas hepáticas em comparação ao que é feito com os medicamentos usados em monoterapia. No caso de aumento nos níveis das enzimas hepáticas, interromper a administração de KEYTRUDA e axitinibe, e considerar a administração de corticosteroides, conforme necessário. Seguir as diretrizes de manejo clínico para ambos os medicamentos.

Gravidez: categoria D. KEYTRUDA não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Lactação: desconhece-se se KEYTRUDA é secretado no leite humano. KEYTRUDA no período da lactação depende da avaliação e acompanhamento do médico.

Uso pediátrico: o perfil de segurança em pacientes pediátricos foi similar ao observado em adultos. As reações adversas mais comuns foram: pirexia, vômito, dor de cabeça, dor abdominal, anemia, tosse e constipação. A eficácia para pacientes pediátricos com melanoma, LHc, LCBPM ou TMB-H é extrapolada dos resultados nas respectivas populações adultas. KEYTRUDA pode ter uma pequena influência na capacidade de dirigir e operar máquinas. Em alguns pacientes, tontura e fadiga têm sido relatadas após a administração do pembrolizumabe.

não foram conduzidos estudos formais de interação farmacocinética de fármacos. Não se esperam interações, uma vez que KEYTRUDA é eliminado da circulação pelo catabolismo. O uso de corticosteroides sistêmicos ou imunossupressores antes de iniciar o tratamento com KEYTRUDA deve ser evitado pela potencial interferência na farmacodinâmica e na eficácia de KEYTRUDA, entretanto, pode ser feito após o início de KEYTRUDA para tratar reações adversas imunomediadas. Os corticosteroides também podem ser usados como pré-medicação, quando KEYTRUDA for usado em combinação com quimioterapia, como profilaxia antiemética e/ou para aliviar reações adversas relacionadas à quimioterapia. Relatou-se aumento da mortalidade em pacientes com mieloma múltiplo quando KEYTRUDA foi adicionado a um análogo da talidomida e à dexametasona. Em 2 ensaios clínicos randomizados que incluíram pacientes com mieloma múltiplo, a adição de KEYTRUDA a um análogo da talidomida mais a dexametasona, uso para o qual nenhum anticorpo bloqueador de PD-1 ou PD-L1 é indicado, resultou em aumento da mortalidade. O tratamento de pacientes com mieloma múltiplo com um anticorpo bloqueador de PD-1 ou PD-L1 combinado a um análogo da talidomida e à dexametasona não é recomendado fora de ensaios clínicos controlados.

: o perfil de segurança de KEYTRUDA foi avaliado em estudos clínicos com 7.631 pacientes, entre todos os tipos de tumores e através de 4 doses (2 mg/kg a cada 3 semanas, 200 mg a cada 3 semanas ou 10 mg/kg a cada 2 ou 3 semanas). Nessa população de pacientes, as reações adversas mais comuns (> 10%) a KEYTRUDA foram: fadiga (31%), diarreia (22%) e náusea (20%). O perfil de segurança do pembrolizumabe em combinação com quimioterapia foi avaliado entre todos os tipos de tumores, em 3.473 pacientes que receberam 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg do pembrolizumabe a cada 3 semanas em estudos clínicos. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram anemia (54%), náusea (54%), fadiga (37%), diarreia (36%), neutropenia (34%), constipação (34%), alopecia (32%), vômitos (29%) e perda de apetite (28%). O perfil de segurança do pembrolizumabe em combinação com axitinibe ou lenvatinibe em RCC avançado, e em combinação com lenvatinibe em câncer endometrial avançado, foi avaliado em um estudo clínico com 1.456 pacientes com RCC avançado ou câncer endometrial avançado que receberam 200 mg do pembrolizumabe, a cada 3 semanas, e 5 mg do axitinibe, 2 vezes ao dia, ou 20 mg de lenvatinibe, 1 vez ao dia, conforme apropriado. Nessa população de pacientes, as reações adversas mais frequentes foram diarreia (58%), hipertensão (54%), hipotireoidismo (46%), fadiga (41%), redução no apetite (40%), náusea (40%), artralgia (30%), vômitos (28%), diminuição do peso (28%), disfonia (28%), dor abdominal (28%), proteinúria (27%), síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar (26%), erupção cutânea (26%), estomatite (25%), constipação (25%), dor musculoesquelética (23%), cefaleia (23%) e tosse (21%). No estudo com pacientes pediátricos, 161 pacientes pediátricos com melanoma avançado, linfoma ou tumores sólidos avançados, recidivados ou refratários, e PD-L1 positivo receberam 2 mg/kg de KEYTRUDA a cada 3 semanas. As reações adversas mais comuns (relatadas em pelo menos 20% dos pacientes pediátricos) foram pirexia (33%), vômitos (30%), dor de cabeça (26%), dor abdominal (22%), anemia (21%), tosse (21%) e constipação (20%). As seguintes reações adversas imunomediadas mais frequentes foram relatadas em estudos clínicos: hipotireoidismo (12,3%); hipertireoidismo (5,2%); pneumonite (4,2%, 5,7% em pacientes com CPCNP e de 5,2 a 10,8% em pacientes com LHc); colite (2,1%); hepatite (1,0%); hipofisite (0,7%); nefrite (0,5%); e insuficiência adrenal (1,0%). Para informações de segurança adicionais, quando pembrolizumabe for administrado em combinação, referir-se à bula do respectivo componente da terapia de combinação.

a dose recomendada de KEYTRUDA é de 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas, administrada como infusão intravenosa por 30 minutos. No caso de tratamento de pacientes pediátricos com melanoma, LHc, LCBPM ou TMB-H, a dose recomendada de KEYTRUDA é de 2 mg/kg a cada 3 semanas (máxima de 200 mg), administrada como infusão intravenosa por 30 minutos. Para uso em combinação, veja também as bulas das terapias concomitantes. Quando administrado como parte de uma terapia combinada intravenosa com quimioterapia ou em combinação com quimiorradioterapia, KEYTRUDA deverá ser administrado primeiro. Os pacientes devem ser tratados até haver progressão da doença ou toxicidade inaceitável, ou por até 24 meses, se não houver progressão da doença. Para o tratamento adjuvante de melanoma, CPCNP ou RCC, KEYTRUDA deve ser administrado por até 1 ano ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. Para o tratamento de CBNMI de alto risco não responsivo ao BCG em adultos, KEYTRUDA deve ser administrado por até 24 meses ou até a persistência ou recorrência de CBNMI de alto risco, progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Pacientes clinicamente estáveis com evidência inicial de progressão da doença devem ser mantidos sob tratamento até a progressão da doença ser confirmada. Para pacientes com RCC tratados com KEYTRUDA em combinação com axitinibe, veja a bula em relação à dosagem do axitinibe. Quando axitinibe for utilizado em combinação com KEYTRUDA, o escalonamento da dose do axitinibe acima dos 5 mg iniciais pode ser considerado em intervalos de 6 semanas ou mais. Para pacientes com câncer endometrial ou RCC tratados com KEYTRUDA em combinação com lenvatinibe, deve-se administrar KEYTRUDA em combinação com 20 mg do lenvatinibe por via oral, 1 vez ao dia. Para o tratamento de pacientes com TNBC que apresentarem progressão da doença ou toxicidade inaceitável relacionada a KEYTRUDA como tratamento neoadjuvante em combinação com quimioterapia, KEYTRUDA não deve ser administrado como agente adjuvante único. Veja a bula em relação a alterações na dosagem do lenvatinibe. Para pacientes com carcinoma urotelial tratados com KEYTRUDA em combinação com enfortumabe vedotina, a dose inicial recomendada de enfortumabe vedotina é de 1,25 mg/kg (até o máximo de 125 mg para paciente ≥ 100 kg) como solução intravenosa nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Administrar KEYTRUDA após o enfortumabe vedotina, quando administrados no mesmo dia. Consulte na bula do produto as diretrizes específicas de preparação e administração, e para suspensão ou descontinuação de KEYTRUDA – Tabela 45. Outros medicamentos não devem ser coadministrados através da mesma linha de infusão.

USO RESTRITO A HOSPITAIS. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0171.0209. MB030624.