KEYNOTE-522

Considere o tratamento neoadjuvante para TNBC em estágio inicial

As altas taxas de recorrência, que reduzem a sobrevida das pacientes,
destacam a necessidade de abordagens de tratamento mais efetivas.8

A imunoterapia neoadjuvante pode melhorar a Resposta Patológica Completa (RPC)12,13

Dentre as opções de tratamento disponíveis para TNBC em estágio inicial, tratar pacientes com uma combinação de quimioterapia e imunoterapia antes da cirurgia pode levar a taxas mais altas de RPC em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia.12,13
 
No estudo KEYNOTE-522, o tratamento neoadjuvante com KEYTRUDA® mais quimioterapiaa seguido por KEYTRUDA®  em monoterapia adjuvante proporcionou benefícios significativos de RPC, SLE e SG para pacientes com TNBC em estágio inicial, em comparação com placebo mais quimioterapia neoadjuvante, seguido de placebo na adjuvância.1,14

Considere o regime completo de KEYTRUDA® para oferecer mais benefícios aos seus pacientes elegíveis.2

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida.

HER2: receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; HR+/-: receptor hormonal positivo / negativo; PD-1: morte programada 1; RPC: resposta patológica completa; 
SEER: Programa de vigilância, epidemiologia e resultados finais; SG: sobrevida global; SLE: sobrevida livre de eventos; TNBC: câncer de mama triplo negativo.

Clique para explorar os resultados de sobrevida global do KEYNOTE-522 (objetivo secundário de eficácia)

Veja os resultados

Critérios de elegibilidade

O estudo KEYNOTE-522 descreveu as características do paciente que determinam a elegibilidade para o regime completo de tratamento neoadjuvante e adjuvante:2

Tumor entre 1 e 2 cm, com comprometimento de linfonodos

Tumor > 2 cm de diâmetro independentemente do envolvimento dos linfonodos 

Independentemente da expressão de 
PD-L1 no tumor

Para critérios adicionais de elegibilidade do estudo, consulte a seção de desenho do estudo, bem como Schmid P et al., 2020.20 

Como parte integrante da equipe multidisciplinar,15 sua opinião pode desempenhar um papel importante naidentificação de pacientes elegíveis para iniciar o esquema de KEYTRUDA na neoadjuvância.1

N-:linfonodo negativo; N+: linfonodo positivo: PD-L1: ligante de morte programada 1.

É possível aumentar as chances de que seus pacientes obtenham melhores resultados formando uma equipe multidisciplinar e oferecendo mais apoio em cada fase do tratamento.16-19

A maioria dos casos de câncer de mama em estágio inicial pode ser curada com tratamento multimodal, embora as taxas de cura variem dependendo de diversos fatores.16

Uma equipe multidisciplinar pode auxiliar no processo de tomada de decisão para terapia neoadjuvante e/ou adjuvante.19

A tomada de decisões em equipe multidisciplinar aumenta as chances de alcançar melhores resultados para seus pacientes.17,18

As diretrizes da ESMO recomendam uma abordagem multidisciplinar.16

SMO: European Society for Medical Oncology.

O regime de tratamento completo, incluindo KEYTRUDA® neoadjuvante + quimioterapiaa seguido de monoterapia adjuvante com KEYTRUDA®, é recomendado, a menos que haja fatores de risco para toxicidade imunológica excessiva associada a ICI em:

Pacientes cT2c-T4 sem
linfonodo compromedidob,6

Pacientes cT1c com linfonodos
comprometidos 

(estágio II-III) TNBCb 

A monoterapia adjuvante com KEYTRUDA® é recomendada para todos os pacientes que receberam KEYTRUDA® + quimioterapiaa no cenário neoadjuvante, independentemente do status de RPCb,16

As orientações da ESMO sobre o uso de KEYTRUDA® em pacientes com TNBC em estágio inicial podem ser encontradas no site da ESMO. 

Ao clicar neste link, você está saindo de um portal MSD. O link direciona para fontes independentes de informação que refletem a opinião dos autores e não representam necessariamente as opiniões e os pontos de vista da MSD. Este é um serviço científico da MSD para profissionais interessados. 

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 
bA menos que existam fatores de risco para toxicidade imunológica excessiva associada a ICI.

ESMO: European Society for Medical Oncology; ICI: inibidor de checkpoint imunológico, RPC: resposta patológica completa. 

Descubra o KEYNOTE-522: insights do perfil de eficácia

KEYNOTE-522 avaliou os perfis de eficácia e segurança do tratamento neoadjuvante com KEYTRUDA® + quimioterapiaa seguido de KEYTRUDA® adjuvante em TNBC em estágio inicial.1,2

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida.

O KEYNOTE-522 foi um estudo randomizado, multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo que envolveu 1.174 pacientes com TNBC em estágio inicial de alto risco.1

Principais critérios de inclusão1 

  • TNBC de alto risco em estágio inicial recém-diagnosticado e não tratado anteriormente. 
  • Tumor entre 1 e 2 cm com envolvimento dos linfonodos, ou diâmetro maio que 2cm independente do envolvimento dos linfonodos. 
  • Inclusão independentemente da expressão do tumor PD-L1 

Principais critérios de exclusão 1 

  • Doença autoimune ativa que necessitou de terapia sistêmica nos dois anos anteriores de tratamento. 
  • Condição médica que necessitasse imunossupressão 

Para critérios adicionais de elegibilidade do estudo, consulte Schmid P et al., 2020.20

Braços de tratamento do estudo1
  • Randomização em proporção 2:1 para os braços de tratamento apresentados a seguir.c
  • Todos os medicamentos foram administrados por via intravenosa.
  • O tratamento com KEYTRUDA® ou placebo continuou até a conclusão do tratamento (17 ciclos), progressão da doença que inviabilizasse a cirurgia definitiva, recorrência da doença na fase adjuvante ou toxicidade inaceitável. 
Medidas de desfecho primário de eficácia1
  • RCP: ausência de câncer invasivo na mama e nos linfonodos (ypT0/Tis ypN0), avaliada por um patologista local em esquema cego no momento da cirurgia definitiva.1
  • SLE: o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão da doença que inviabilizasse a cirurgia definitiva, recorrência local ou à distância, segunda malignidade primária ou morte por qualquer causa na população com intenção de tratar.1
Medidas de desfecho secundário de eficácia1
  • A SG é definida como o tempo decorrido desde a distribuição aleatória até a morte por qualquer causa (medida secundária chave de eficácia)1
  • RCP definida como ypT0, ypN0 e ypT0/Tis em todos os pacientes.20
  • RCP de acordo com todas as definições em pacientes com tumores positivos para PD-L1.20
  • SLE entre pacientes com tumores positivos para PD-L1.20

c A randomização foi estratificada por status dos linfonodos (positivo vs. negativo), tamanho do tumor (T1/T2 vs. T3/T4) e escolha de carboplatina (dosado cada 3 semanas vs. semanalmente).  

ASC: área sob a curva; C3S: cada 3 semanas; C6S: cada 6 semanas; EFS: sobrevivência sem eventos; PD-L1: ligante de morte programada 1; SG: sobrevida global; RPC: resposta patológica completa; SLE: sobrevida livre de eventos.

No grupo de KEYTRUDA + quimioterapia20
Status da menopausa 
Tumor e nódulos 

7% eram tumor primário 1 (T1), 68% T2, 19% T3 e 7% T4.2

49% tinham envolvimento nodal 0 (N0), 40% N1, 11% N2 e 0,2% N3. 2

83,7% eram PD-L1 positivos; 16,2% eram PD-L1 negativos.*,20


*Esses dados são referentes ao grupo Keytruda + quimioterapia
PS ECOG: status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group; PD-L1: ligante de morte programada 1. 

Na primeira análise das taxas de resposta patológica completa, foi obervada melhora estatisticamente significativa no momento da cirurgia na taxa de RPCd (p < 0,001) após terapia neoadjuvante com KEYTRUDA® + quimioterapiaa versus placebo + quimioterapia.a

O regime KEYTRUDA® demonstrou menos tecido residual invasivo nas mamas ou nos linfonodos no momento da cirurgia definitiva e melhores resultados para os pacientes em comparação com o placebo20

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida.
dCom base em uma análise interina de RPC pré-especificada (em comparação com um nível de significância de 0,003).
eCom base no teste de log-rank estratificado por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina.

Sobrevida livre de eventos (SLE)

KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA® resultou em uma redução de 37% nos eventos SLE versus placebo + quimioterapiaa/placebo (HR: 0,63; IC de 95%: 0,48–0,82; p< 0,001) na análise interina pré-especificada (IA4), com um tempo médio de acompanhamento de 39,1 meses (30,0–48,0 meses).14

SLE atualizada em IA7 (7 anos) no KEYNOTE-5221

KEYTRUDA® + quimioterapia/KEYTRUDA® continuou a ser associado a uma redução dos eventos de SLE versus eventos de placebo + quimioterapiaa/placebo (HR = 0,65f; IC de 95%: 0,51–0,83).

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 

Acompanhamento mediano: 75,1 meses (intervalo: 65,9–84,0 meses)g,1 

LIMITAÇÕES: nenhum teste estatístico formal foi planejado para análise específica do protocolo de SLE, e, portanto, não podem ser tiradas conclusões.

Estimativa de Kaplan-Meier da SLE em 75,1 meses  
(intervalo, 65,9–84,0 meses)  

Adaptado de: Schmid P et al.1

O regime completo de KEYTRUDA® oferece às equipes multidisciplinares uma oportunidade de tratamento para pacientes elegíveis com TNBC inicial de alto risco.1

a Quimioterapia: Carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 
f Com base em um modelo de regressão de Cox com o método de Efron de manipulação de gravata com tratamento como uma covariável estratificada por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina. 
g O estado da doença e o acompanhamento da sobrevida foram avaliados cada 3 meses nos primeiros 2 anos após a randomização, seguidos cada 6 meses nos anos 3-5 e anualmente a partir de então.

IC: intervalo de confiança; SLE: sobrevivência sem eventos; HR: hazard ratio; RPC: resposta patológica completa.

Os resultados da 7ª análise interina do estudo KEYNOTE-522 mostraram, pela primeira vez, melhora estatisticamente significativa da sobrevida global em pacientes com TNBC em estágio inicial com o regime de tratamento com KEYTRUDA®.1 

Sobrevida global na IA7 (7 anos)1

Sobrevida global superiorh para pacientes que receberam KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA® versus placebo + quimioterapiaa/placebo.1

Acompanhamento mediano de 75,1 meses (65,9–84,0 meses).g,1

  • Redução de 34% (HR: 0,66j; IC de 95%, 0,50-0,87; p = 0,002j) do risco de morte com KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA® vs. placebo + quimioterapiaa/placebo.  
  • O número de pacientes com um evento (n / N) foi 115/784 (14.7%) com KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA® vs. 85/390 (21,8%) com placebo + quimioterapiaa/placebo.1

Curva de Kaplan-Meier de sobrevida globalh por grupo de tratamento 

no KEYNOTE-522 (população com intenção de tratar)

Adaptado de: Schmid P et al.1

KEYTRUDA® é o PRIMEIRO e ÚNICO regime baseado em imunoterapia a demonstrar melhora estatisticamente significativa na SG.1-7,21,23

a Quimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 
g O estado da doença e o acompanhamento da sobrevida foram avaliados cada 3 meses durante os primeiros 2 anos após a randomização, seguido cada 6 meses nos anos 3-5 e anualmente a partir de então. 
h Com base em uma análise interina de OS pré-especificada (em comparação com um nível de significância de 0,00503). 
i Com base em um modelo de regressão de Cox com o método de Efron de manipulação de gravata com tratamento como uma covariável estratificada por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina.
j Valor de p unilateral baseado em um teste de log-rank estratificado por status nodal, tamanho do tumor e escolha de carboplatina. 

IC: intervalo de confiança; SLE: sobrevivência sem eventos; HR: hazard ratio.

Dados de sobrevida global em pacientes recebendo KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA® versus placebo + quimioterapiaa/placebo em subgrupos pré-especificados no acompanhamento médio de 75,1 meses.1

LIMITAÇÕES: o KEYNOTE-522 não foi desenvolvido para detectar diferenças no efeito do tratamento nesses subgrupos, e nenhum teste estatístico foi planejado para essa análise; portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada. Os resultados dessas análises exploratórias de subgrupos devem ser interpretados com cautela devido ao número modesto de pacientes, a potenciais desequilíbrios nas características basais dentro dos subgrupos e porque a suposição de risco proporcional não se manteve nessa análise.

 
aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 
  
IC: intervalo de confiança; PPC: pontuação positiva combinada. 

Perfil de segurança selecionado de KEYTRUDA® neoadjuvante + quimioterapia seguida de monoterapia adjuvante com KEYTRUDA® para TNBC1

Em pacientes com TNBC em estágio inicial de alto risco recebendo KEYTRUDA® em combinação com quimioterapiaa como terapia neoadjuvante e continuado como tratamento adjuvante em monoterapia, os eventos adversos listados aqui ocorreram durante ou dentro de 30 dias após o período de tratamento (dentro de 90 dias para eventos adversos graves) em ordem decrescente de frequência no grupo KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA®. A população tratada incluiu todos os pacientes que foram submetidos à randomização e receberam pelo menos um medicamento experimental, foram submetidos a cirurgia, ou ambos. A gravidade dos eventos adversos foi graduada de acordo com o CTCAE, versão 4.0, do NCI.1

Eventos adversos nas fases neoadjuvante e adjuvante combinadas (acompanhamento mediano: 75,1 meses)1

Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 5 foram sepse e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (n = 1); pneumonite (n = 1); embolia pulmonar (n = 1); e encefalite autoimune (n = 1) no grupo KEYTRUDA® + quimioterapiaa/KEYTRUDA®; e choque séptico (n = 1) no grupo placebo + quimioterapiaa/placebo.1

Os eventos adversos imunomediados de grau 5 foram embolia pulmonar (n = 1) e encefalite autoimune
(n = 1) no grupo KEYTRUDA® + quimioterapiaa / KEYTRUDA®1

a Quimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida.
k Eventos adversos relacionados ao tratamento foram eventos atribuídos a um tratamento experimental pelos investigadores. Eventos adversos relacionados ao tratamento que ocorreram em pelo menos 20% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento são relatados. Os pacientes podem ter tido mais de um evento. 
l Os eventos adversos imunomediados foram determinados de acordo com uma lista de termos especificados pelo patrocinador, independentemente da atribuição a qualquer tratamento do estudo pelos investigadores. São relatados eventos adversos imunomediados que ocorreram em pelo menos 15 pacientes em qualquer grupo de tratamento.

ALT: alanina aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; CTCAE: Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos; NCI: National Cancer Institute; TNBC: câncer de mama triplo negativo. 

A dose recomendada de KEYTRUDA® em adultos é 200 mg C3S ou 400 mg C6S2 

Quando realizada a administração de KEYTRUDA® como parte de uma combinação com quimioterapia intravenosa, KEYTRUDA® deve ser administrado primeiro como uma perfusão intravenosa durante 30 minutos. Para o tratamento neoadjuvante e adjuvante de TNBC em estágio inicial de alto risco, os pacientes devem ser tratados com KEYTRUDA® neoadjuvante em combinação com quimioterapiaa por 8 doses de 200 mg C3S ou 4 doses de 400 mg C6S ou até a progressão da doença que impeça a cirurgia definitiva ou toxicidade inaceitável, seguido de tratamento adjuvante com KEYTRUDA® como monoterapia por 9 doses de 200 mg C3S ou 5 doses de 400 mg C6S ou até a recorrência da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes que apresentam progressão da doença que impeça a cirurgia definitiva ou toxicidade inaceitável relacionada a KEYTRUDA® como tratamento neoadjuvante em combinação com quimioterapiaa não devem receber KEYTRUDA® em monoterapia como tratamento adjuvante.2

Não são recomendadas reduções da dose de KEYTRUDA®. Interromper ou descontinuar KEYTRUDA® para gerenciar reações adversas moderadas a graves de acordo com as recomendações na bula do produto.2

aQuimioterapia: carboplatina e paclitaxel seguidos de doxorrubicina ou epirrubicina e ciclofosfamida. 


ASC: área sob a curva; BSA: área de superfície corporal; IV: intravenoso; C1S: cada 1 semana; C3S: cada 3 semanas; C6S: cada 6 semanas. 

O KEYNOTE-522 demonstrou melhora na sobrevida global, o que significa mais chance de cura para as pacientes que receberam o regime completo de KEYTRUDA® em comparação com aquelas que receberam o regime de placebo.1

A seleção cuidadosa do paciente e o monitoramento de toxicidades são essenciais. 

INFORMAÇÕES SELECIONADAS DE SEGURANÇA
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES 

Reações adversas imunomediadas graves e fatais 

KEYTRUDA é um anticorpo monoclonal que pertence a classe das imunoterapias, que são medicamentos que se ligam ao receptor-1 de morte programada (PD-1) ou o ligante de morte programada 1 (PD-L1), bloqueando a via PD-1 / PD-L1, removendo assim a inibição da resposta imune, potencialmente interrompendo a tolerância periférica e induzindo reações adversas imunomediadas. As reações adversas imunomediadas, que podem ser graves ou fatais, podem ocorrer em qualquer sistema de órgãos ou tecidos, podem afetar mais de um sistema do corpo simultaneamente e podem ocorrer a qualquer momento após o início do tratamento ou após a descontinuação do tratamento. 

Monitore os pacientes de perto quanto a sintomas e sinais que podem ser manifestações clínicas de reações adversas imunomediadas subjacentes. A identificação e o tratamento precoces são essenciais para garantir o uso seguro de tratamentos anti-PD-1 / PD-L1. Avalie as enzimas hepáticas, a creatinina e a função tireoidiana no início e periodicamente durante o tratamento. Em casos de suspeita de reações adversas imunomediadas, inicie a investigação apropriada para descartar etiologias alternativas, incluindo infecção. Institua o tratamento médico imediatamente, incluindo consulta com especialidade, conforme apropriado. 

Reter ou interromper permanentemente o KEYTRUDA, dependendo da gravidade da reação adversa imunomediada. Em geral, se KEYTRUDA exigir interrupção ou descontinuação, administre corticoterapia sistêmica (1 a 2 mg / kg / dia de prednisona ou equivalente) até a melhora para grau 1 ou inferior. Após a melhora para o Grau 1 ou menos, inicie a redução gradual dos corticosteroides e continue a reduzir gradualmente por pelo menos 1 mês. Considere a administração de outros imunossupressores sistêmicos em pacientes cujas reações adversas não são controladas com corticoterapia. 

Referências: 

  1. Schmid P, Cortes J, Dent R et al; KEYNOTE-522 Investigators. Overall Survival With Pembrolizumab in Early-Stage Triple Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):1981-1991.
  2. Bula vigente de KEYTRUDA®.
  3. Bula vigente de nivolumabe.
  4. Bula vigente de atezolizumabe. 
  5. Bula vigente de dostarlimabe. 
  6. Bula vigente de avelumabe. 
  7. Bula vigente de durvalumabe.
  8. Gupta GK, Collier AL, Lee D et al. Perspectives on triple-negative breast cancer: current treatment strategies, unmet needs, and potential targets for future therapies. Cancers (Basel). 2020;12(9):2392.
  9. Newton EE, Mueller LE, Treadwell SM et al. Molecular targets of triple-negative breast cancer: where do we stand? Cancers (Basel). 2022;14(3). 
  10. Stuart-Harris R, Dahlstrom JE, Gupta R et al. Recurrence in early breast cancer: analysis of data from 3,765 Australian women treated between 1997 and 2015. Breast. 2010;44:153-9 
  11. National Cancer Institute (NCI). Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Disponível em: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Acessado em 4 de julho de 2025.
  12. Lin YY, Gao HF, Yang X et al. Neoadjuvant therapy in triple-negative breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Breast. 2022;66:126-35. 
  13. Rizzo A, Cusmai A, Massafra R et al. Pathological complete response to neoadjuvant chemoimmunotherapy for early triple-negative breast cancer: an updated meta-analysis. Cells. 2022;11(12).
  14. Schmid P, Cortes J, Dent R et al. Event-free survival with pembrolizumab in early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2022;386(6):55 6-67. 
  15. Gandamihardja TAK, Soukup T, McInerney S et al. Analysing breast cancer multidisciplinary patient management: a prospective observational evaluation of team clinical decision-making. World J Surg. 2019;43(2):559-66.  
  16. Loibl S, André F, Bachelot T et al. Early breast cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-182.
  17. Kesson EM, Allardice GM, George WD et al. Effects of multidisciplinary team working on breast cancer survival: retrospective, comparative, interventional cohort study of 13,722 women. BMJ. 20l2;344:e2718.
  18. Croke JM, El-Sayed S. Multidisciplinary management of cancer patients: chasing a shadow or real value? An overview of the literature. Curr Oncol, 2012;19(4):e232-8. 
  19. Cain H, Macpherson IR, Beresford M et al. Neoadjuvant therapy in early breast cancer: treatment considerations and common debates in practice. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2017;29(10):642-52. 
  20. Schmid P, Cortes J, Pusztai L et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;382(9):810-21.

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Ressaltamos que KEYTRUDA é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer componente do produto.
O uso de corticosteroides em altas doses (prednisona > 10 mg/dia ou equivalente) ou de imunossupressores antes de iniciar o tratamento com KEYTRUDA deve ser evitado, pela potencial interferência na farmacodinâmica e na eficácia, entretanto, pode ser feito após o início de KEYTRUDA para tratar reações adversas imunomediadas.

KEYTRUDA é um medicamento. Durante seu uso, não dirija veículos ou opere máquinas, pois sua agilidade e atenção podem estar prejudicadas.


Antes de prescrever o produto, recomendamos a leitura da bula completa para informações detalhadas.
SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.
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