Separata – Desafios e novas perspectivas de prevenção do Streptococcus pneumoniae – sorotipo 3

DESAFIOS E NOVAS PERSPECTIVAS DE PREVENÇÃO DO STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE SOROTIPO 3

Prof. Dr. Daniel Jarovsky | CRM-SP 140.688 | RQE 98.699 (Pediatria)

• Pediatra e Infectologista da Santa Casa de São Paulo
• Mestre e Doutor em Ciências da Saúde pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP)
• Professor Instrutor do Departamento de Pediatria da FCMSCSP
• Secretário do Departamento de Imunizações da Sociedade de Pediatria de São Paulo (SPSP)
• Consultor Médico em Imunizações do Fleury São Paulo

Doença pneumocócica residual na era das vacinas conjugadas

A maioria da carga residual das infecções pneumocócicas é causada por sorotipos não vacinais (NVT),^8,9 no entanto, nos países que utilizam a vacina pneumocócica conjugada 13-valente (PCV13) de forma ampla, os sorotipos 3 (ST3) e 19A (ST19A) também persistiram apesar dos esforços de vacinação, sendo responsáveis por doença residual do tipo vacinal em 8%-13% dos indivíduos adequadamente vacinados.^10,11 Embora seja uma situação relativamente rara, maior suscetibilidade geral à DPI e à doença grave e proteção incompleta são descritas em indivíduos com comorbidades específicas (Tabela 1) e se tornam ainda mais relevantes para esses dois sorotipos.^4,12,13 Classifica-se a doença residual vacinal de acordo com a situação de imunização contra o pneumococo no momento da infecção:⁴

• Escape vacinal (vaccine breakthrough): refere-se à doença pneumocócica causada por sorotipos específicos evitáveis por vacina, após a vacinação parcial (aqueles que recebem pelo menos uma dose de PCV, mas não completam um esquema vacinal);⁴
• Falha vacinal: refere-se à doença pneumocócica que ocorre a partir de um sorotipo vacinal, após a conclusão de uma série, seja por meio de esquemas infantis primários (2+1, 3+1 ou 3+0) ou esquemas de recuperação de doses (uma, duas ou três doses, com base na idade).⁴

As condições clínicas que aumentam o risco para DPI são mostradas na tabela 1.^14-17

Tabela 1. Lista de condições associadas ao aumento do risco de DPI de acordo com a situação imunológica (em negrito, situações de alto risco para DPI)

DPI: doença pneumocócica invasiva; DRC : doença renal crônica; CVID: imunodeficiência variável comum; LH: linfoma de Hodgkin; MM: mieloma múltiplo; LNH: linfoma não Hodgkin; SCID: imunodeficiência combinada grave; HIV/AIDS: indivíduo convivendo com vírus da imunodeficiência humana/síndrome de imunodeficiência adquirida.
^§Doenças que requerem tratamento com drogas imunossupressoras, incluindo corticosteroides sistêmicos de longa duração e radioterapia.
Adaptada de: Ministério da Saúde. Manual dos Centros de Referência para Imunobiológicos Especiais. 2023.¹⁴ Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2010;59(34):1102-6.¹⁵ GOV.UK. England Public Health. Pneumococcal: the green book, chapter 25. 2013.¹⁶ Bennett NM, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2013;62(25):521-4.¹⁷

O impacto de coinfecção de vírus-pneumococo na eficácia vacinal e, consequentemente, no efeito protetor das PCVs não é claro. Algumas evidências sinalizam um risco aumentado de desenvolver DPI na presença de coinfecção com vírus influenza ou vírus sincicial respiratório.⁴ Entre os principais fatores associados a escape e falha das PCVs em lactentes e crianças,⁴ estão:

• Esquemas de vacinação reduzidos: programas de imunização com menos doses primárias ou que excluam a dose de reforço no segundo ano de vida (booster) podem afetar negativamente a probabilidade de atingir limiares protetores e duradouros;⁴
• Comorbidades subjacentes: imunodeficiências, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e anormalidades cardíacas podem afetar a resposta do hospedeiro e, assim, aumentar o risco de doença por escape ou falha vacinal;⁴
• Efetividade sorotipo-específica: os sorotipos 3, 7F, 19A e 19F (todos contemplados na PCV13) são os mais comumente relatados em escapes e falhas vacinais. Estima-se que os níveis de anticorpos necessários para proteção contra esses sorotipos sejam significativamente maiores que os demais.⁴

O uso das PCVs em crianças levou a reduções substanciais na DPI. No entanto, as reduções observadas em cada um dos 13 sorotipos incluídos na PCV13 não foram as mesmas. Existem claras evidências de que a maioria dos escapes e falhas vacinais em todo o mundo envolve o ST3.¹⁸

Particularidades clínicas do sorotipo 3

Cepas de Spn que produzem cápsula do ST3 são distintas da maioria das demais, por apresentarem aparência altamente mucoide e fenótipo úmido quando cultivadas em placas, enquanto outros sorotipos formam colônias mais discretas.¹⁸ (Figura 1) Dada essa considerável diferença na aparência das colônias, os isolados de ST3 não foram inicialmente reconhecidos como pneumococos, mas, sim, como Streptococcus mucosus.^18,19 Quando comparado a outros sorotipos causadores de DPI, o ST3 apresenta alta proporção de colonização em crianças e altos níveis de anticorpos contra esse sorotipo. Presume-se que esses índices aumentados sejam decorrentes de alta taxa de exposição natural, mas com breve duração de colonização, apoiando a característica de grande virulência desse sorotipo.²⁰

Apesar de apresentar frequente suscetibilidade a uma variedade de antibióticos (especialmente β-lactâmicos),^22,23 o ST3 é considerado altamente invasivo e está associado a pneumonias complicadas (muitas vezes com empiema ou derrame pleural) e manifestações clínicas mais graves (como sepse e meningite).^24-28 O risco de morte por pneumonia pneumocócica associada ao ST3 ocupa o segundo lugar, com valor quase duas vezes maior (quando comparado ao sorotipo 14), perdendo apenas para o sorotipo 19F.²⁹ Por todas essas razões, a doença invasiva causada pelo ST3 possui taxa de mortalidade de ±30%, e esse número sobe para 47% para indivíduos com múltiplas comorbidades e idosos.¹⁸

Figura 1. Os isolados de S. pneumoniae que expressam a maioria dos tipos de cápsulas produzem pequenas colônias redondas semelhantes a rosquinhas (donuts) na placa de ágar sangue (A, à esquerda), enquanto os pneumococos dos sorotipos 3 e 37 desenvolvem colônias mucoides caracteristicamente grandes (B, à direita).

Adaptada de: Luck JN, et al. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:613287.18 Song JY, et al. Infect Chemother. 2013;45(4):351-66.²¹

Sorotipo 3, um exemplar evasor de vacinas

As PCVs licenciadas são geralmente eficazes entre lactentes e crianças pequenas contra DPI, doença de mucosa (também denominada “não invasiva ”) e colonização nasofaríngea.^30-32 Em paralelo a isso, o S. pneumoniae desenvolveu, ao longo de sua evolução, um repertório de mecanismos de evasão, sendo capaz de modular e evadir do sistema imune de um hospedeiro vacinado.¹⁸ O resultado é que, apesar da inclusão do ST3 na PCV13, a prevalência de DPI e doença não invasiva relacionada ao ST3 permanece relativamente constante.^33,34 Análises de amostras globais do complexo clonal (CC) 180 desse sorotipo sugerem que o uso de antibióticos e outros antígenos não vacinais pode atuar como impulsionadores da prevalência desse sorotipo de forma mais importante do que o uso de vacinas conjugadas.^20,23,35 (Figura 2)

Perfil de efetividade (dados de imunogenicidade) – Apesar da vacinação com um esquema 3+1, identificou-se que o impacto sobre os títulos de anticorpos após cada dose de PCV13 é diferente para cada sorotipo, e a imunização com PCV13 resultou em perfil de efetividade limitado contra o ST3.³⁶

Um nível mais alto de anticorpos é necessário para proteger o indivíduo de infecções do sorotipo 3 devido às características únicas de seu polissacarídeo de cápsula. Andrews et al. propuseram um nível de 2,8 mcg/mL como o nível sérico de anticorpos necessário para prevenir DPI,37 entretanto menos de 5% das crianças excedem 3 mcg/mL de IgG específica do sorotipo 3 após receberem quatro doses de PCV13.³⁶

Figura 2. Continuum da doença pneumocócica invasiva, incluindo os potenciais fatores envolvidos na diversidade de substituição de sorotipos

ATB: antimicrobiano; NVT: sorotipo não vacinal.
Adaptada de: Levy C, et al. J Pediatr. 2019;213:252-253.e3.³⁵

Os níveis de anticorpos ST3 induzidos pela PCV13 são mais baixos e não há efeito claro de uma dose de reforço (booster) na atividade ofonofagocítica (OPA) ou avidez de anticorpos contra o ST3, em comparação com o ST19A, durante os primeiros dois anos de vida.³⁶ Além disso, os anticorpos específicos contra o ST3 diminuem mais rapidamente do que aqueles contra o ST19A.³⁶ Uma dose de reforço de PCV13 teve efeito significativo na maturação da avidez do anticorpo do sorotipo 19A, refletindo bom desenvolvimento da memória de células B.³⁶ Tal efeito não foi observado para o ST3.³⁶ A falha em aumentar a avidez após a imunização de reforço, como mostrado para o ST3, provavelmente explica em parte a falha em aumentar a OPA.³⁶

Efetividade (dados de vida real) – A efetividade sorotipo-específica da PCV13 contra o ST3 permanece incerta. Verifica-se redução limitada (quando existente) na DPI causada pelo ST3, em comparação com outros sorotipos vacinais nos EUA (Figuras 3A, 3B e 3C).^23,38-40

Figura 3A. Incidência das taxas de DPI de acordo com sorotipo causal em todas as idades, EUA

PCV: vacina pneumocócica conjugada; DPI: doença pneumocócica invasiva; ST: sorotipo.
Adaptada de: Azarian T, et al. PLoS Pathog. 2018;14(11):e1007438.²³

Figura 3B. Incidência das taxas de DPI de acordo com sorotipo causal em crianças menores de 5 anos de idade (EUA)

PCV: vacina pneumocócica conjugada; DPI: doença pneumocócica invasiva; ST: sorotipo.
Adaptada de: Gierke R. Advisory Committee on Immunization Practices. Meeting (2022 February 23-24: Atlanta, GA). 2022.³⁸

Figura 3C. Incidência de DPI de acordo com sorotipo causal em crianças de 5-18 anos de idade (EUA)

PCV: vacina pneumocócica conjugada; DPI: doença pneumocócica invasiva; ST: sorotipo.
Adaptada de: Gierke R. Advisory Committee on Immunization Practices. Meeting (2022 February 23-24: Atlanta, GA). 2022.³⁸

Situação epidemiológica do ST3 no Brasil

No Brasil, como em outros países que não incorporaram a PCV13 em seus programas nacionais de imunização, uma combinação de expansão clonal de NVT e troca de cápsula levou ao surgimento de linhagens do ST19A com baixa suscetibilidade à penicilina e multirresistência.^41-43 Apesar do inquestionável protagonismo desse sorotipo no Brasil desde 2014, o sorotipo 3 manteve-se estável em termos proporcionais e absolutos até 2021, a partir de quando se verificou aumento em ambas as perspectivas no período de transição pós-pandêmico. (Figuras 4 e 5) Considerados os sorotipos mais relevantes no Brasil na atualidade, o ST3 e o ST19A foram responsáveis por cerca de 65% dos casos de DPI em crianças menores de 5 anos de idade em 2022 e 2023.⁴⁴

Novas perspectivas de prevenção contra o ST3

Estima-se que sejam necessários mais anticorpos para alcançar proteção completa desse sorotipo.^37,45 Portanto, o controle da doença causada pelo ST3 requer novas abordagens tecnológicas para ser alcançado.^46-51 Uma vacina de polissacarídeo conjugado (PCVs) consiste em um polissacarídeo como antígeno, que é conjugado à proteína carreadora.⁴⁸ Devido à reação de conjugação incompleta, polissacarídeos livres (não conjugados às proteínas carreadoras) estão presentes em uma vacina conjugada e podem atuar como contaminantes, interferindo nas respostas imunológicas induzidas pelos glicoconjugados proteicos.⁴⁸

Figura 4. Distribuição de casos de DPI causada por sorotipos de relevância em menores de 5 anos de idade no Brasil (2006-2023)

NVT: sorotipo não vacinal; PCV: vacina pneumocócica conjugada; ST: sorotipo; DPI: doença pneumocócica invasiva.
Elaborado pelo autor a partir de: Instituto Adolfo Lutz. Secretaria de Estado de São Paulo da Saúde. Boletim do Instituto Adolfo Lutz – Informação da vigilância das pneumonias e meningites bacterianas. 2024.⁴⁴

Figura 5. Número de casos anuais de DPI causados por sorotipos 3, 6A, 6C e 19A em menores de 5 anos no Brasil (2006-2023)

PCV: vacina pneumocócica conjugada; ST: sorotipo; DPI: doença pneumocócica invasiva.
Elaborado pelo autor a partir de: Instituto Adolfo Lutz. Secretaria de Estado de São Paulo da Saúde. Boletim do Instituto Adolfo Lutz – Informação da vigilância das pneumonias e meningites bacterianas. 2024.⁴⁴

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Ressaltamos que VAXNEUVANCE é contraindicada para indivíduos com história de reação alérgica grave (por exemplo, anafilaxia) a qualquer componente da vacina ou a qualquer vacina que contenha toxoide diftérico. Terapias imunossupressoras, incluindo irradiação, antimetabólitos, agentes alquilantes, medicamentos citotóxicos, corticosteroides, proteínas terapêuticas e imunomoduladores direcionados, podem reduzir a resposta imune contra vacinas.

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