Papel e benefícios da imunoterapia CCR-MSI-H

Papel e benefícios da imunoterapia RACIONAL

Uma resposta imune antitumoral existente e contínua, como o infiltrado de linfócitos no tumor, torna os tumores MSI-H/dMMR mais susceptíveis ao tratamento imunoterápico.1-4

Mais de 1000 mutações Os tumores MSI-H/dMMR apresentam acúmulos de mutações muito superiores em relação aos outros tipos de tumores (+1.000 mutações somáticas por genoma de células tumorais).2-4

Número de mutações por tipo de tumores:8

Número de mutações por tipo de tumores

Adaptado de: Lee V et al.8

Processo de imunoedição de tolerância do tumor:5-10

REGULADO POR EFEITOS TOLEROGÊNICOS (POR EXEMPLO, PD-1/PD-L1)5-8

  1. O acúmulo de mutações leva à formação de peptídeos anormais com o potencial de serem apresentados como neoantígenos ao sistema imune8,9
  2. A tentativa de eliminação de células tumorais por linfócitos T seleciona células tumorais resistentes, o que resulta em escape imunológico8,9
  3. O resultado final é a tolerância imunológica e a formação de infiltrado de linfócitos anérgicos, sem condições de exercerem respostas imunológicas efetoras8,9
  4. A via da tolerância imunológica é uma série elaborada de interações celulares que impedem a atividade efetora das células T9,10
  5. Receptores tolerogênicos (inibitórios), como CTLA-4 e PD-1, regulam negativamente a atividade efetora das células T9,10
  6. Tumores MSI-H/dMMR expressam ligantes tolerogênicos, como o PDL1, que se ligam ao receptor PD-1 dos linfócitos T9,10
  7. Bloqueios dos mecanismos tolerogênicos, via anticorpo anti-PD-1, por exemplo, têm o potencial de alterar o fenótipo dos linfócitos de anérgicos para ativos/efetores, resultando na regressão dos tumores. Por esse potencial, essas vias são alvos de terapias imunoterápicas7,9,10

Adaptado de: André T et al,5 Ding L et al,6 Mandal R et al,7 Lee V et al,8 Peggs KS et al9 e Pardoll DM.10

dMMR: disfunção dos genes de reparo; MMR: genes de reparo; MSI: instabilidade de microssatélites; pMMR: genes de reparo proficiente.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Xiao Y, Freeman GJ. The microsatellite instable subset of colorectal cancer is a particularly good candidate for checkpoint blockade immunotherapy. Cancer Discov. 2015;5(1):16-8. 2.Dudley JC, Lin M, Le DT et al. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade. Clin Cancer Res. 2016;22(4):813-20. 3. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20. 4. Le DT, Durham JN, Smith KN et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13. 5. André T, Shiu KK, Kim TW et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-18. 6. Ding L, Chen F. Predicting tumor response to PD-1 blockade. N Engl J Med. 2019;381(5):477-9. 7. Mandal R, Samstein RM, Lee K et al. Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti-PD-1 immunotherapy response. Science. 2019;364(6439):485-91. 8. Lee V, Murphy A, Le DT et al. Mismatch repair deficiency and response to immune checkpoint blockade. Oncologist. 2016;21(10):1200-11. 9. Peggs KS, Quezada SA, Allison JP. Cancer immunotherapy: co-stimulatory agonists and co-inhibitory antagonists. Clin Exp Immunol. 2009;157(1):9-19. 10. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-64.
Revisado por Dra. Anelisa Coutinho – CRM-BA: 11.452.
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