Caso Clínico: Uso da Imunoterapia em Paciente Refratário Portador de Linfoma de Difuso de Grandes células B Primário do Mediastino, por Dra. Talita Maira Bueno da Silveira

Dra. Talita Maira Bueno da Silveira

CRM-SP 113.065

Mestre e doutora em doenças linfoproliferativas
Pós-doutora em epidemiologia
Professora da Faculdade Israelita de Ciências da Saúde Albert Einstein

CASO CLÍNICO: USO DA IMUNOTERAPIA EM PACIENTE REFRATÁRIO PORTADOR DE LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS B PRIMÁRIO DO MEDIASTINO

PACIENTE

• Sexo masculino
• 25 anos
• Dentista
• Procedente de Manaus (AM)
• Antecedente de obesidade

HISTÓRIA DA DOENÇA ATUAL

A história se iniciara 3 meses antes, com quadro de edema de face e dor torácica dependente de ventilação. Em investigação, notou-se massa mediastinal volumosa, com biópsia que revelava linfoma primário de mediastino (LPM). (Figura 1)

Exames laboratoriais

Hemoglobina (Hb): 11,5 g/dL; VCM: 75 fL; leucograma: 14.300/mm3, com 55% de neutrófilos; plaquetas: 230.000/mm3; PCR: 15 mg/dL (VR <1); VHS: 55 mm (VR <20); DHL: 560 U/L (VR <230). Demais: sem alterações.

Figura 1. PET positivo com doença em mediastino

Fonte: acervo da autora.

CONDUTA

O paciente iniciou o protocolo R-DA-EPOCH em abril de 2022 e, após 3 ciclos, teve resposta metabólica completa. Em novembro de 2022, terminou o tratamento, com 6 ciclos de quimioterapia, atingindo o nível 3 do protocolo proposto.

Enquanto aguardava para realizar exames após o término do tratamento, teve piora clínica significativa, com progressão da lesão mediastinal e derrame pleural, com nova biópsia que confirmou a progressão sintomática e significativa da doença. (Figura 2)

Figura 2. Doença em progressão

Fonte: acervo da autora.

CONDUTA

O paciente foi internado e recebeu 1 ciclo de quimioterapia à base de RDHAX, sem nenhuma resposta clínica nem radiológica. Devido à piora respiratória, foi encaminhado à UTI. Nesse momento, indicou-se radioterapia, iniciada com a proposta de 30 cGy. Após o início da radioterapia, foi liberada a aplicação de Keytruda (pembrolizumabe). O paciente teve melhora significativa, clínica e laboratorial; após 6 ciclos de pembrolizumabe, atingiu resposta completa (RC) pela PET-CT. (Figura 3)
No momento, está em avaliação pela equipe, que considera apenas observar e terminar os 2 anos de aplicação da imunoterapia.

Figura 3. RC metabólica após 6 aplicações de pembrolizumabe

Fonte: acervo da autora.

Não foram identificadas, neste exame, áreas de concentração anômala do 18F-FDG nas regiões corpóreas estudadas, incluindo-se todas as lesões presentes no estudo anterior.
Nota-se ainda distribuição biológica normal do 18F-FDG nas estruturas do córtex encefálico, da musculatura esquelética, do sistema coletor renal e da bexiga urinária.

Conclusão

Ausência de sinais de atividade metabólica celular anormal no presente estudo.

CONSIDERAÇÕES SOBRE O CASO

O linfoma de células B primário do mediastino é um subtipo da categoria heterogênea de linfoma difuso de grandes células B, que compreende aproximadamente 5% de todos os linfomas não Hodgkin, e que tem predomínio em adultos mais jovens (entre 30 e 40 anos) e mulheres.¹ O quadro clínico mais comum é a presença de massa volumosa, que pode ter eventual invasão de pulmão,
pleura, pericárdio e linfonodos adjacentes.¹

O esquema R-CHOP (rituximabe – ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) seguido de radioterapia produziu taxas de cura entre 75% e 80% na maioria dos pacientes e sobrevida a longo prazo de 85% a 90% em vários estudos de pequeno a médio porte, mas ainda não há formalmente alguma estratégia padrão-ouro para a conduta de todos os casos. Classicamente, o linfoma era tratado com protocolos que associavam quimioterapia com anticorpos monoclonais e radioterapia.^2,3

Com a publicação em 2013 do estudo de fase 2 sobre o esquema R-DA-EPOCH, surgiu a proposta de realizar bloco de uimioterapia mais intensiva com a intenção de suprimir a radioterapia ao final.⁴

Apesar da grande empolgação inicial com as elevadas taxas de RC, sem necessidade do uso da radioterapia complementar, ainda há bastante controvérsia se esse é o melhor esquema para todos os pacientes.⁵

Alguns estudos não randomizados não mostram diferenças estatisticamente significativas de taxas de resposta dos pacientes submetidos aos dois esquemas terapêuticos. Elhagracy et al. avaliaram uma coorte de 41 pacientes, dos quais 27 (66%) foram tratados com R-CHOP e 14 (34%) com R-DA-EPOCH. 92,6% dos pacientes do grupo R-CHOP alcançaram remissão completa versus 85,7% do grupo R-DA-EPOCH. A radioterapia foi administrada em 56% dos pacientes tratados com R-CHOP, a maioria apresentava massa mediastinal volumosa (≥ 10 cm de diâmetro), e apenas um paciente tratado com R-DA-EPOCH-R recebeu radioterapia.⁵

A literatura também mostra que, em pacientes de baixo risco, o uso de terapia mais agressiva é dispensável e deve ficar reservada aos que apresentam Índice Prognóstico Internacional (IPI) alto ou fatores associados como DHL elevado e sítios extranodais.²

O grande desafio desse linfoma é quando a doença não responde inicialmente ao tratamento proposto ou quando há a recidiva precoce, já que a característica dos pacientes recidivados é de que ela ocorra nos primeiros 18 meses após o término da terapia.⁶ Classicamente, o tratamento proposto é o uso de terapias com combinações, chamadas de terapias de resgate, e a realização de transplante autólogo na sequência, com resultados subótimos.⁶

Havia grande expectativa com o uso de nova classe de droga, denominada anti-CD30 (brentuximabe), devido à alta expressão de CD30 na maioria dos portadores de LPM. Porém, estudos que utilizaram o fármaco em monoterapia demonstraram a baixa eficácia dessa droga quando usada isoladamente (RC: 17%).⁷

Alterações de cópias numéricas (CNAs) do 9p24.1, incluindo-se amplificação, ganho, polissomias ou translocações, são comumente encontradas no linfoma de Hodgkin (LH), assim como frequentemente observadas no LPM, o que leva ao aumento da expressão de PD-L1, PD-L2 e JAK2.^1,8

Os estudos de fase Ib e II KEYNOTE-013 e KEYNOTE-170, respectivamente, avaliaram a eficácia da imunoterapia com pembrolizumabe nos pacientes recidivados ou refratários. As duas coortes totalizaram 74 participantes e demonstraram taxas de resposta de 45% e 48% no grupo de indivíduos refratários.^8,9 (Figura 4)

Figura 4. Sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) dos pacientes que participaram dos estudos KEYNOTE-013 e KEYNOTE-170

Adaptada de: Armand P, et al. 2019.9

Vale ressaltar os resultados de 4 pacientes que atingiram RC com pembrolizumabe em monoterapia e seguiram em RC, sem terapia subsequente após o término dos 2 anos de tratamento.⁹

Recentemente, outras estratégias de terapia celular (CAR-T) demonstraram eficácia muito promissora. O estudo TRANSCEND-00110 evidenciou taxas de resposta objetiva de 79% em pequeno grupo de 14 pacientes com LDPM submetidos a esse tipo de tratamento. Além disso, o seguimento mais longo dos indivíduos tratados com axicabtagene ciloleucel demonstrou que quase metade dos pacientes ainda permaneceu em RC após 3 anos de terapia.¹¹

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Boleti E, Johnson PWM. Primary mediastinal B-cell lymphoma. Hematol Oncol. 2007;25(4):157-63.
2. Vassilakopoulos TP, Michail M, Papageorgiou S, Kourti G, Angelopoulou MK, Panitsas F, et al. Identification of very low-risk subgroups of patients with primary mediastinal large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Oncologist. 2021;26(7):597-609.
3. Coso D, Rey J, Bouabdallah R. Primary mediastinal B-cell lymphoma. Rev Pneumol Clin. 2010;66(1):32-5.
4. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, et al. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013;368(15):1408-16.
5. Elhagracy R, Hamadah A, Abd El Tawab R, Pinto K, Hussain A, Osmani M, et al. Primary mediastinal large B-cell lymphoma: impact of chemotherapy choice. Hematol Oncol Stem Cell Ther. 2022;15(4):196-200.
6. Takyar J, Raut M, Borse R, Balakumaran A, Sehgal M. Relapsed/refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma: a structured review of epidemiology, treatment guidelines and real-world treatment practices. Expert Rev Hematol. 2020;13(3):275-87.
7. Jacobsen ED, Sharman JP, Oki Y, Advani RH, Winter JN, Bello CM, et al. Brentuximab vedotin demonstrates objective responses in a phase 2 study of relapsed/refractory DLBCL with variable CD30 expression. Blood. 2015;125(9):1394-402.
8. Zinzani PL, Ribrag V, Moskowitz CH, Michot JM, Kuruvilla J, Balakumaran A, et al. Phase 1b study of pembrolizumab in patients with relapsed/refractory primary mediastinal large B-Cell lymphoma: results from the ongoing Keynote-013 trial. Blood. 2016;128(22):619.
9. Armand P, Rodig S, Melnichenko V, Thieblemont C, Bouabdallah K, Tumyan G, et al. Pembrolizumab in relapsed or refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2019;37(34):3291-9.
10. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, Lunning MA, Wang M, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839-52.
11. Cappell KM, Sherry RM, Yang JC, Goff SL, Vanasse DA, McIntyre L, et al. Long-term follow-up of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy. J Clin Oncol. 2020;38(32):3805-15.

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