Caso Clínico: Marcelo Corassa – Paciente com CPCNPm e STK11

Alterações Moleculares em Câncer de Pulmão e Tratamento com Imunoterapia: Um Olhar Além das Alterações Acionáveis

Dr. Marcelo Corassa

Dr. Marcelo Corassa

CRM-SP 153.651
Oncologista Clínico
A Beneficência Portuguesa
de São Paulo | SP

Participação do Residente Álvaro Lopes de Oliveira CRM-SP: 218750.
Médico Residente em Oncologia Clínica do A.C.Camargo Cancer Center.

INTRODUÇÃO

PACIENTE

HISTÓRIA DA DOENÇA ATUAL

A paciente realizou radiografia de tórax em dezembro de 2019, demonstrando nódulo pulmonar de cerca de 10 mm na periferia do lobo superior esquerdo.

Em março de 2020, passou pela biópsia guiada por ultrassonografia da linfonodomegalia cervical nível II à direita, com diagnóstico de carcinoma pouco diferenciado de células não pequenas com áreas mucinosas. A imunohistoquímica descartou o componente escamoso.

Em seguida, foi feito o estadiamento sistêmico com ressonância magnética de crânio e tomografia por emissão de pósitrons (PETCT) ainda em março/2020, sem evidência de disseminação para o sistema nervoso central.

O PET-CT demonstrou lesão pulmonar no lobo superior esquerdo com 20 mm, linfonodomegalias cervicais altas em níveis II-IV bilaterais, mediastinais na janela aortopulmonar, paratraqueal bilaterais e mediastinais à esquerda.

PET-CT ao diagnóstico (baseline) em março de 2020.

Figura 1. PET-CT ao diagnóstico (baseline) em março de 2020.

CONDUTA

Houve a solicitação do perfil molecular com Foundation One CDx via programa Lung Maping, considerando que a paciente é oligossintomática e tem diagnóstico de carcinoma não escamoso.

PDL-1: 5% (22C3).
TMB: 20 Muts/Mb.
Microsatelite status: estável.

Perfil de mutações:
STK11 Y60fs* 1
CDKN2A/B p16INK4a D84N
and p14ARF R98Q
PTPN11 E76K
SMAD4 D493H
TP53 P278S

Como destaque, apresentava expressão de PD-L1 de 5% (clone 22C3), carga mutacional tumoral (TMB) de 20 mutações por megabase e mutação no gene STK11.

Figura 2. Perfil molecular da paciente.

No momento da escolha terapêutica, decidiu-se iniciar a quimioterapia em 29/05/2020, com carboplatina AUC 5mg/mL/min + pemetrexede 500 mg/m2 + pembrolizumabe 200 mg a cada 21 dias, aos moldes do estudo KEYNOTE-189.4

EVOLUÇÃO

Em 31/07/2020, foram completados os 4 ciclos com carboplatina, sem toxicidades relevantes, exceto por mielotoxicidade e fadiga, apresentando resposta parcial na lesão pulmonar e linfonodos.

Controle evolutivo do tratamento da paciente, demonstrando resposta linfonodal e pulmonar ao tratamento com carboplatina + pemetrexede e pembrolizumabe

Figura 3. Controle evolutivo do tratamento da paciente, demonstrando resposta linfonodal e pulmonar ao tratamento com carboplatina + pemetrexede e pembrolizumabe. Avaliações de resposta subsequentes em agosto e novembro de 2020.

Foi iniciado em 21/08/2020 pemetrexede 500 mg/m2 pembrolizumabe 200 mg a cada 21 dias de manutenção, sustentando resposta ao tratamento de forma persistente.

Em 08/10/2021, o pemetrexede foi suspenso, devido a edema de membros inferiores e úlcera venosa na perna direita, e seguiu-se com pembrolizumabe em monoterapia até janeiro de 2022, quando a paciente procurou atendimento de urgência devido a artralgias limitantes, que a impediam de deambular ou de manipular objetos.

Foi considerada artralgia imunomediada tardia, sendo suspenso o pembrolizumabe e iniciada a corticoterapia em doses baixas (0,5 mg/kg de prednisona), com melhora completa do quadro.

ACOMPANHAMENTO

Foi realizado novo PET-CT que demonstrou captação exclusiva na lesão pulmonar do lobo superior esquerdo, sendo decidido por realizar radioterapia estereotática fracionada em lobo superior esquerdo (60 Gy em 8 frações de 7,5 Gy).

A paciente completou a radioterapia estereotática sem intercorrências, sendo optado por manter seguimento exclusivo sem tratamento. As últimas imagens, em junho de 2023, não demonstram progressão de doença, e a paciente se mantém estável, assintomática do ponto de vista oncológico, em seguimento exclusivo.

Controle evolutivo da lesão em progressão no segmento anterior do lobo inferior direito pós-radioterapia estereotática.

Figura 4. Controle evolutivo da lesão em progressão no segmento anterior do lobo inferior direito pós-radioterapia estereotática. Após a suspensão da terapia devido a efeitos adversos, houve crescimento de lesão isolada com ótimo controle após SBRT. A imagem inicial mostra a tomografia de tórax préSBRT, em 10/03/2022, e a imagem subsequente à última imagem realizada, em 06/06/2023.

DISCUSSÃO

  • No entanto, não basta observar apenas o status mutacional, ou apenas o status de PD-L1. Devem ser colocados na balança os fatores positivos e negativos de cada perfil molecular para a tomada de decisão. Pacientes com altos valores de TMB tendem a responder bem à imunoterapia, portanto, podem ser candidatos à imunoterapia isolada com inibidores de PD-L1.5
  • As informações moleculares obtidas para cada paciente com câncer de pulmão devem ser individualizadas e observadas como um todo. Mutações como STK11, KEAP1 e SMARCA4 se associam a pacientes de pior prognóstico.2
  • Pacientes que possuem tumores com TMB mais elevado, como a paciente do caso, a despeito de baixa expressão de PD-L1, tendem a apresentar benefício com anti-PD-L1 isolado. Portanto, deve-se considerar os prós e contras de intensificar o tratamento com imunoterapia para estes pacientes, sobretudo considerando as possíveis toxicidades da combinação de imunoterapias.
  • O caso destaca a importância da análise completa do perfil molecular dos pacientes portadores de CPCNP não escamoso metastáticos antes da decisão terapêutica.

CONCLUSÃO

  • É fundamental compreender que não existem escolhas dicotômicas na decisão terapêutica do paciente com câncer de pulmão de células não pequenas. O status de PDL1 ajuda, assim como o status de comutações, como STK11, KEAP1, SMARCA4, dentre outras. O TMB sozinho não tem seu papel, mas pode gerar informações importantes.2
  • Tudo isto deve ser avaliado de forma contínua e integrada, de modo a gerar benefício terapêutico para o paciente e garantir que os resultados no longo prazo sejam adequados.2
  • Neste caso, graças à combinação de fatores moleculares, foi possível entender que a paciente apresentava fatores de bom e mau prognóstico associados. A elevação de TMB, a positividade para PD-L1 e o baixo volume de doença permitiram, mesmo num microambiente tumoral desfavorável, um ótimo controle a longo prazo.

REFERÊNCIAS

  1. Singh N, Jaiyesimi IA, Ismaila N, et al. Therapy for Stage IV Non–Small-Cell Lung Cancer With Driver Alterations: ASCO Living Guideline, Version 2023.1. J Clin Oncol. 2023;41:e42–50.
  2. Shen R, Martin A, Ni A et al. Harnessing Clinical Sequencing Data for Survival Stratification of Patients with Metastatic Lung Adenocarcinomas. JCO Precis Oncol. 2019;3:PO.18.00307.
  3. Shields MD, Marin-Acevedo JA, Pellini B. Immunotherapy for Advanced Non–Small Cell Lung Cancer: A Decade of Progress. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021;41:1-23.
  4. Gandhi L, Rodríguez-Abreu D, Gadgeel S, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378:2078-92.
  5. Samstein RM, Lee C-H, Shoushtari AN, et al. Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nat Genet. 2019;51:202 -206

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