Caso Clínico – Dra. Débora Gagliato, Dr. Fabrício Brenelli e Dr. Diego Vinícius – Imunoterapia em TNBC de Alto Risco

Dra. Debora de Melo Gagliato

CRM-SP 124.597

Departamento de Câncer de Mama, Beneficência
Portuguesa de São Paulo

Dr. Diego Vinícius Gonçalves Santana

CRM-SP 220.691

Departamento de Câncer de Mama, Beneficência Portuguesa de São Paulo

Dr. Fabricio Brenelli

CRM-SP 102.340

Departamento de Câncer de Mama,
Beneficência Portuguesa de São Paulo

Pembrolizumabe Neoadjuvante em Câncer de Mama Triplo Negativo de Alto Risco

Introdução

O câncer de mama feminina é o mais incidente no mundo, com 2,3 milhões (11,7%) de casos entre as mulheres¹. A estimativa do Instituto Nacional do Câncer (INCA) para o triênio de 2023 a 2025 é de 73.610 casos, correspondendo a um risco estimado de 66,54 casos novos a cada 100 mil mulheres¹. Dentre os subtipos de CM, o triplo negativo (TN) é responsável por aproximadamente 15% dos casos². Esse subtipo, definido pela ausência de expressão de receptor de estrógeno, progesterona e da amplificação de HER2 é extremamente heterogêneo, apresentando, em geral, características histopatológicas desfavoráveis, como alto índice mitótico e alto grau nuclear^2,3.

Os tumores TNs são reconhecidos por apresentarem altos níveis de infiltração tumoral de linfócitos (TILs), alta expressão de PD-L1 e carga mutacional tumoral (TMB) mais elevada em relação aos demais subtipos de CM⁴. Tais variáveis são biomarcadores associados à atividade imune no microambiente tumoral, com potencial valor preditivo de resposta à imunoterapia^5-7. Nesse contexto, o estudo KEYNOTE-522 avaliou a associação de quimioterapia citotóxica com uma imunoterapia, o pembrolizumabe, e mostrou aumento estatística e clinicamente significativo na taxa de resposta patológica completa (pCR) e redução de risco de eventos em pacientes diagnosticados com TNBC de alto risco, independentemente do status de PD-L1⁸.

Este relato descreve o caso clínico de uma paciente diagnosticada com TNBC de alto risco e submetida a tratamento neoadjuvante com quimioterapia citotóxica em associação com pembrolizumabe, com excelente resposta clínica e subsequente pCR, ilustrando a eficácia e o sinergismo com quimioterapia dessa importante modalidade de tratamento.

PACIENTE

Notou alteração de coloração na pele da mama e nódulo palpável na mama direita rapidamente progressivo (Fig. 1).

• 67 anos de idade;
• Sexo feminino;
• Notou alteração de coloração na pele da mama e nódulo palpável na mama direita rapidamente progressivo (Fig. 1).

CASO CLÍNICO

• Ultrassonografia (USG) de mama: nódulo irregular em mama direita, medindo 3,7 x 2,2 cm (BI RADS-4) com linfonodos axilares de aspecto habitual.
• Ressonância de mamas: lesão nodular irregular de 3,1 x 2,4 cm em mama direita e linfonodos de aspecto habitual em axilas (Fig. 2).
• Biópsia de mama: carcinoma ductal invasivo de mama (CDI), grau histológico (GH) 3 sem expressão de receptores hormonais e escore zero para HER-2, com índice de proliferação Ki 67 de 90%.
• Exames de imagem de estadiamento não identificaram focos de doença à distância. O estadiamento clínico, portanto, consistiu em cT2cN0M0 (estádio IIA) pelo American Joint Committee on Cancer (AJCC), em sua 8ª edição.
• Painel molecular germinativo multigênico não identificou variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 1. Aspecto inicial da pele em local de tumor.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 2. Imagem nodular irregular de 3,1 cm em mama D.

CONDUTA

Foi iniciado tratamento neoadjuvante aos moldes do estudo KEYNOTE-522, com 4 ciclos de carboplatina, paclitaxel e pembrolizumabe, sem intercorrências, seguido de 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) a cada 21 dias, concomitantemente ao pembrolizumabe 200 mg⁸. O tratamento ocorreu com mínima toxicidade e sem eventos imunomediados.

Ao final dos 4 ciclos de carboplatina, paclitaxel e pembrolizumabe, a paciente já apresentava importante resposta clínica com melhora completa de aspecto da pele da mama (Fig. 3) e sem lesão palpável ao exame físico.

Os exames de imagem pós-terapia neoadjuvante demonstravam resposta radiológica. A mamografia mostrava tênue hiperdensidade em quadrante supermedial (QSM) de mama direita com 2 clipes metálicos (Fig. 4). O ultrassom de mama demonstrava nódulo sólido em QSM de mama direita de 0,9 cm estável, e 2 clipes metálicos (Fig. 5). A ressonância de mama constatou tênue estrutura de 2,2 cm em QSM de mama direita, com realce tardio (Fig. 6).

Arquivo pessoal da autora.
Figura 3. Aspecto da pele em local de tumor após 4 ciclos de carboplatina, paclitaxel e pembrolizumabe.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 4. Tênue hiperdensidade em QSM de mama direita com 2 clipes metálicos.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 5. Nódulo sólido em QSM de mama direita de 0,9 cm estável, e 2 clipes metálicos.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 6. Tênue estrutura de 2,2 cm em QSM de mama direita, com realce tardio.

Após o término do tratamento neoadjuvante, a paciente foi submetida à setorectomia de mama direita (guiada por agulhamento ecográfico do clipe), associada à técnica de cirurgia oncoplástica (pedículo inferior), e biópsia de linfonodo sentinela com técnica do radiofármaco. O resultado histopatológico do material de cirurgia evidenciou pCR, com ausência de neoplasia residual em tecido mamário ressecado, incluindo linfonodos (ypT0ypN0 – RCB 0). A figura 7 mostra imagens do pré-operatório sem e com marcação cirúrgica, e do pós-operatório de 1 ano da cirurgia. Após tratamento cirúrgico, a paciente seguiu para adjuvância com radioterapia e 9 ciclos de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas, sem intercorrências.

Arquivo pessoal da autora.
Figura 7. Pré-operatório com e sem marcação e resultado 1 ano após cirurgia.

DISCUSSÃO CLÍNICA

O presente relato de caso descreve uma paciente diagnosticada com TNBC localmente avançado, que experimentou pCR com uso de pembrolizumabe associado à quimioterapia citotóxica oferecido em contexto neoadjuvante, aos moldes do estudo KEYNOTE-522⁸.

Historicamente, o TNBC é associado a pior prognóstico nos primeiros anos após o diagnóstico, quando comparado a outros subtipos de CM⁹. Em relação aos tumores com receptores hormonais positivos, o TNBC é associado a algumas características importantes, como pacientes mais jovens ao diagnóstico e características histopatológicas sugestivas de lesão mais agressiva, como alto grau histológico^9,10. Adicionalmente, a taxa de recorrência local e sobrevida global (SG) costumam ser piores em relação aos demais subtipos de CM, particularmente nos primeiros 5 anos após o diagnóstico⁹. Histologicamente, eles são predominantemente ductais, mas várias histologias incomuns também estão super-representadas, incluindo CM metaplásico e carcinoma adenoide cístico, sendo este último de excelente prognóstico¹⁰. Do ponto de vista molecular, a maioria dos pacientes diagnosticados com TNBC apresenta perfil de expressão do tipo basal, e a maioria dos tumores basais são TNs, embora ambas as categorias tenham até 30% de discordância¹¹.

Biomarcadores em câncer de mama triplo negativo

A falta de expressão de receptor hormonal e HER-2 limita suas opções terapêuticas na prática clínica, uma vez que geralmente a terapia endócrina não desempenha papel no arsenal terapêutico desse subtipo de CM⁹.

*TILS – A forte expressão de TILS nesse subtipo trouxe o racional para o uso de imunoterapias direcionadas à via do receptor de morte programada 1 (PD-1)¹². A imunoterapia foi inicialmente estudada no contexto de doença metastática. O estudo de fase 2 KEYNOTE-086, que utilizou pembrolizumabe em pacientes com TNBC metastático, demonstrou que os níveis de TILs eram preditores independentes de resposta à imunoterapia¹³. Na doença localizada, a expressão de TILs associou-se positivamente à pCR¹⁴. Evidenciando também a atividade da imunoterapia em doença localizada, o estudo de fase 1b KEYNOTE-173 demonstrou atividade antitumoral promissora com bom perfil de segurança da combinação de pembrolizumabe e quimioterapia neoadjuvante em pacientes com TNBC com doença localizada de alto risco¹⁴. Também foi demonstrado, em análise exploratória, que maiores níveis de TILs pré e durante o tratamento foram significativamente associados a taxas mais altas de pCR¹⁴.

*TMB – A TMB reflete a quantidade de mutações presentes no câncer. As mutações são processadas em neoantígenos e apresentadas pelas proteínas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) às células T⁷. Em teoria, quanto mais mutações uma neoplasia apresenta, maior a expressão de neoantígenos. Com a maior expressão de neoantígenos, potencialmente maiores seriam as chances de que um ou mais desses neoantígenos fossem imunogênicos e desencadeassem uma resposta de células T^7,15. Desde que o TMB foi reconhecido pela primeira vez como um potencial biomarcador para uso de drogas inibidoras de checkpoint imunológico (ICI), muitos estudos relataram conexão entre maior eficácia de TMB e ICI, sugerindo que o TMB poderia ser um bom biomarcador preditivo¹⁶.

De interesse, o TNBC possui células com maior acúmulo de mutações genéticas (TMB) do que os outros subtipos de CM, tornando esse subtipo de CM o candidato ideal para avaliação da atividade clínica de ICI^7,15. Como exemplo, o tratamento em monoterapia com pembrolizumabe no CM metastático com alta carga mutacional tumoral foi estudado no estudo basket de fase II,  TAPUR. Tal estudo, com 28 pacientes, demonstrou taxa de resposta objetiva de 21% e taxa de controle de doença de 37%, demonstrando a importância do TMB como fator preditivo de resposta à imunoterapia¹⁶.

* PD-L1 – Apesar de não ter papel preditivo à imunoterapia no cenário de doença localizada, a expressão de PD-1 é um marcador frequentemente utilizado por células tumorais para escapar da resposta imune. Por ser um receptor inibitório expresso por células T, ao interagir com seu ligante, PD-L1, expresso em células tumorais, são ativadas vias de sinalização que inibem a atividade da célula T, bloqueando a resposta imune antitumoral¹⁷. A inibição dessa interação entre PD1 e PD-L1, com uso de anticorpos monoclonais humanizados, como o pembrolizumabe, pode reativar a atividade das células T¹⁷.

Estudos que analisaram o microambiente tumoral demonstraram aumento da expressão de PD-L1 e PD-1 em TNBC, em comparação com o subtipo receptor hormonal positivo, sugerindo que o bloqueio desse checkpoint poderia resultar em benefício clínico nessa doença⁶. Alguns estudos de fase 1 utilizando inibidores de checkpoint em CM metastático reportaram algum grau de resposta em TNBC, com boa duração da resposta em pacientes respondedores. Neste contexto, foi realizado o estudo IMPASSION-130, o primeiro estudo de fase III que garantiu a aprovação da primeira imunoterapia, atezolizumabe, para pacientes com TNBC metastático, com ganho numérico de 7,5 meses em SG na população PD-L1 SP142 ≥ 1. Também foi observado ganho de SLP na população com intenção de tratar e na população PD-L1 SP142 ≥ 1^12,18. Outro estudo que merece notoriedade por ter demonstrado pela primeira vez ganho em sobrevida global clínica e estatisticamente significativo, definida pelo PPC ≥ 10, foi o estudo de fase III KEYNOTE-355¹⁹. O braço que utilizou a combinação pembrolizumabe-quimioterapia experimentou SLP mediana de 9,7 meses versus 5,6 meses, para o grupo que utilizou quimioterapia + placebo, respectivamente (HR = 0,66; IC 95%: 0,50-0,88; p = 0,0012) e aumento de SG mediana de 16,1 para 23,0 meses (HR = 0,73; IC 95%: 0,55-0,95; p = 0,0185)¹⁹.

Embora esses biomarcadores tenham demonstrado um papel preditivo na doença metastática, na qual têm indicação aprovada para uso, o PD-L1 e o TMB não têm papel preditivo de resposta no TNBC inicial de alto risco²⁰. Os TILs, por outro lado, têm sido utilizados para prever o prognóstico da doença²¹, mas também ainda não são validados para seleção de pacientes para tratamentos com ou sem imunoterapia no cenário inicial²².

Um estudo publicado em 2019 comparou amostras de tecido do tumor primário com amostras de lesão metastática, evidenciando-se diminuição no fenótipo imunoativado (42,2 a 17,2%) e aumento no fenótipo imunossuprimido (42,2 a 62,1%) na doença metastática. Sendo assim, o racional para se utilizar imunoterapia em doença localizada é muito evidente²².

Nesse contexto, o estudo de fase 3 KEYNOTE-522 avaliou a combinação de pembrolizumabe e quimioterapia neoadjuvante em TNBC em estágio II ou III. Neste estudo, 1.274 pacientes foram randomizados para receber carboplatina e taxano seguidos de antraciclina e ciclofosfamida, administradas a cada 3 semanas, concomitantes ao pembrolizumabe na dose de 200 mg (784 pacientes) ou placebo na neoadjuvância (390 pacientes). Ambos os grupos foram posteriormente submetidos a cirurgia definitiva de mama, e receberam 9 ciclos adicionais de pembrolizumabe ou placebo em adjuvância⁸. A porcentagem de pacientes com pCR foi significativamente maior entre aqueles que receberam pembrolizumabe mais quimioterapia na neoadjuvância, 64,8 versus 51,2%⁸. Com um seguimento mediano de 39 meses, o braço que recebeu pembrolizumabe apresentou ganho estatisticamente significativo de sobrevida livre de eventos (SLE) de 81,3% versus 72,3% (HR 0,63) aos 60 meses^8,23. A sobrevida livre de progressão ou recorrência à distância foi de 84,4% versus 76,8% (HR 0,64) em 5 anos²³. Em relação à SG, o pembrolizumabe mostrou tendência favorável em relação ao placebo, 89,7% versus 86,9% (HR 0,72), em 3 anos, porém, essa diferença ainda não atingiu a significância estatística preestabelecida, sendo um desfecho ainda imaturo do estudo²⁴.

A adição da imunoterapia no contexto de doença localizada, com ganho de sobrevida estatisticamente significativo, mudou a história do tratamento desses pacientes, garantindo aprovações nas agências regulatórias do Brasil, dos EUA e da União Europeia, com a inclusão deste regime nas principais diretrizes de tratamento, a exemplo de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)^8,25,26.

O perfil de efeitos adversos relacionados ao acréscimo de pembrolizumabe é principalmente ligado às toxicidades imunomediadas, como hipotireoidismo, pneumonite, hepatite, colite, diabetes mellitus tipo 1, hipofisite, nefrite, entre outros²⁰. No KEYNOTE-522, a maioria dos eventos adversos ocorreram durante a fase de neoadjuvância, mas a adição de pembrolizumabe praticamente não alterou a toxicidade relacionada à quimioterapia citotóxica. Salientamos que 77,1% dos pacientes que receberam pembrolizumabe experimentaram eventos adversos de grau maior ou igual a 3 versus 73,3% do grupo quimioterapia e placebo. Em relação a eventos imunomediados de qualquer grau, a taxa foi de 43,6% versus 21,9%, respectivamente²⁷. Os eventos imunomediados mais comuns na fase de neoadjuvância reportados foram rash (21,8%) e hipotireoidismo (13,7%)⁸.

Do ponto de vista cirúrgico, a quimioterapia neoadjuvante auxilia em 2 aspectos principais: tornar tumores inoperáveis em operáveis; e transformar mastectomias em cirurgias conservadoras²⁸. Além disso, o tratamento sistêmico neoadjuvante pode reduzir significativamente as taxas de esvaziamento axilar em pacientes com acometimento linfonodal clínico (N+). Em recente estudo, Mamtani A. e cols demostraram taxa de conversão de cN+ para pN0 em 49% das pacientes. Os maiores benefícios foram nos tumores TN e HER2+, chegando a taxas de downstage de 47% e 97%, respectivamente²⁸.

Além disso, a decisão sobre cirurgia upfront (sem terapia neoadjuvante) nos carcinomas TN é baseada no entendimento da importância da pCR neste subgrupo de pacientes. Em todos os estudos que avaliaram o prognóstico das pacientes com tumores TN, o prognóstico daquelas que não atingem pCR é claramente inferior quando comparado ao grupo que atinge pCR. Uma recente metanálise mostrou que mulheres com TN que atingiram pCR tiveram SLD de 90% em 5 anos versus 57% das que não atingiram o mesmo resultado²⁹.

A orientação do Neoadjuvant ASCO Guideline é que, para tumores muito pequenos, cT1a e cT1b, não seja oferecida quimioterapia neoadjuvante, a não ser para pacientes incluídas em estudos clínicos, e recomenda-se que pacientes com linfonodo clinicamente positivo e/ou pelo menos doença T1c recebam regimes neoadjuvantes contendo antracíclicos, taxanos e imunoterapia³⁰.

Especial atenção deve ser dada ao status axilar desse subgrupo de pacientes. Assim, nossa opinião é que, além do exame clínico, essas pacientes devem ser submetidas a exames de imagem direcionados para a axila (USG), a fim de evitar falsos negativos, e, por consequência, subtratamento.

Apresentamos um caso clínico de uma paciente com diagnóstico de carcinoma ductal de mama TN, estádio IIA, submetida à terapia neoadjuvante com pembrolizumabe, obtendo pCR, sem toxicidades relevantes. A obtenção de pCR em TNBC é reconhecida como importante fator prognóstico nesse subtipo agressivo de CM³¹. O acréscimo de pembrolizumabe é claramente associado ao aumento de chance de obtenção de pCR e, em especial, à redução de risco de recidiva⁸. Ressaltamos que os benefícios do uso do ICI nesse estudo foram observados independentemente da expressão de PD-L1 e do estadiamento linfonodal clínico do paciente, sugerindo que todos os pacientes que preencheram os critérios de elegibilidade tiveram potencial benefício⁸.

ASPECTOS IMPORTANTES DO CUIDADO COM O PACIENTE FRENTE AOS RESULTADOS DO ESTUDO KEYNOTE-522

Lembramos que os médicos oncologistas e mastologistas/cirurgiões oncológicos da comunidade que irão avaliar pacientes candidatos a receber o regime do KEYNOTE-522 devem se esforçar para que nenhum paciente perca a oportunidade de receber um tratamento curativo mais intenso nos casos de alto risco. O estudo permitiu a inclusão de pacientes com cT1N1-2 ou T2-4N0-2. Com base nesses critérios de inclusão, pode ser necessária a realização de USG axilar dedicada, para identificar pacientes com doença linfonodal clinicamente não aparente, que podem se beneficiar da terapia pré-operatória com pembrolizumabe combinada à quimioterapia seguida de terapia pós-operatória com pembrolizumabe em monoterapia por 9 ciclos⁸.

Adicionalmente, um ponto importante para os cirurgiões reconhecerem é que os pacientes que recebem pembrolizumabe podem apresentar toxicidades imunomediadas, algumas das quais podem durar toda a vida. No estudo KEYNOTE-522, foi reportada taxa de 1,3% de insuficiência adrenal⁸. Os sintomas de insuficiência adrenal podem ser inespecíficos, e incluir náuseas, perda de apetite, perda de peso, fadiga, hipoglicemia e hipotensão³². O diagnóstico, portanto, pode ser difícil de ser estabelecido sem testes adicionais. Sendo assim, deve-se sempre ter atenção a qualquer sintoma relatado pelo paciente, com dosagem de corticol sérico. O diagnóstico de insuficiência adrenal não instiga mudança no plano operatório; no entanto, a equipe de anestesia deve estar ciente, para administração de hidrocortisona no pré-operatório³³.

REFERÊNCIAS

1. Instituto Nacional de Câncer – INCA [Internet]. Estimativa 2023: incidência de câncer no Brasil; 12 out 2022 [citado 12 fev 2023]. Disponível em: https://www.gov.br/inca/pt-br/assuntos/cancer/numeros/estimativa. Acessado em 26 de fevereiro de 2024.
2. Yin L, Duan JJ, Bian XW, Yu SC. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress. Breast Cancer Res. 2020 Jun 9;22(1):61.
3. Morris GJ, Naidu S, Topham AK, et al. Differences in breast carcinoma characteristics in newly diagnosed African-American and Caucasian patients: a single-institution compilation compared with the National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Cancer. 2007 Aug 15;110(4):876-84.
4. Angelico G, Broggi G, Tinnirello G, et al. Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILS) and PD-L1 Expression in Breast Cancer: A Review of Current Evidence and Prognostic Implications from Pathologist’s Perspective. Cancers (Basel). 2023;15(18):4479
5. Borri F, Granaglia A. Pathology of triple negative breast cancer. Semin Cancer Biol. 2021 Jul;72:136-145.
6. Mittendorf EA, Philips AV, Meric-Bernstam F, et al. PD-L1 expression in triple-negative breast cancer. Cancer Immunol Res. 2014 Apr;2(4):361-70.
7. Sugie T. Immunotherapy for metastatic breast cancer. Chin Clin Oncol. 2018 Jun;7(3):28.
8. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, et al; KEYNOTE-522 Investigators. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 27;382(9):810-821.
9. Bou Zerdan M, Ghorayeb T, Saliba F, et al. Triple Negative Breast Cancer: Updates on Classification and Treatment in 2021. Cancers (Basel). 2022;14(5):1253.
10. Cserni G, Quinn CM, Foschini MP et al. European Working Group For Breast Screening Pathology. Triple-Negative Breast Cancer Histological Subtypes with a Favourable Prognosis. Cancers (Basel). 2021;13(22):5694.
11. Moran MS. Should triple-negative breast cancer (TNBC) subtype affect local-regional therapy decision making? Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e32-6.
12. Derakhshan F, Reis-Filho JS. Pathogenesis of Triple-Negative Breast Cancer. Annu Rev Pathol. 2022 Jan 24;17:181-204.
13. Adams S, Schmid P, Rugo HS, et al. Pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer: cohort A of the phase II KEYNOTE-086 study. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):397-404.
14. Schmid P, Salgado R, Park YH, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as neoadjuvant treatment of high-risk, early-stage triple-negative breast cancer: results from the phase 1b open-label, multicohort KEYNOTE-173 study. Ann Oncol. 2020 May;31(5):569-581.
15. Rooney MS, Shukla SA, Wu CJ, et al. Molecular and genetic properties of tumors associated with local immune cytolytic activity. Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):48-61.
16. Alva AS, Mangat PK, Garrett-Mayer E, et al. Pembrolizumab in Patients With Metastatic Breast Cancer With High Tumor Mutational Burden: Results From the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) Study. J Clin Oncol. 2021 Aug 1;39(22):2443-2451.
17. Farkona S, Diamandis EP, Blasutig IM. Cancer immunotherapy: the beginning of the end of cancer? BMC Med. 2016 May 5;14:73.
18. Schmid P, Rugo HS, Adams S, et al; IMpassion130 Investigators. Atezolizumab plus nab-paclitaxel as first-line treatment for unresectable, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (IMpassion130): updated efficacy results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):44-59.
19. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al; KEYNOTE-355 Investigators. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387(3):217-226.
20. Bula vigente de KEYTRUDA.
21. Gao G, Wang Z, Qu X, Zhang Z. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with triple-negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2020;20(1):179.
22. Hutchinson KE, Yost SE, Chang CW, et al. Comprehensive Profiling of Poor-Risk Paired Primary and Recurrent Triple-Negative Breast Cancers Reveals Immune Phenotype Shifts. Clin Cancer Res. 2020 Feb 1;26(3):657-668.
23. Schmid P, Cortes J, Dent RA, et al. Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase III KEYNOTE-522 study. Ann Oncol. 2023; 34(S2): S1257.
24. Tarantino P, Corti C, Schmid P, et al. Immunotherapy for early triple negative breast cancer: research agenda for the next decade. NPJ Breast Cancer. 2022 Feb 18;8(1):23.
25. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 1.2024 — January 25, 2024. Disponível em: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Acesso em 05 mar. 2024.
26. Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica. Diretrizes de tratamentos oncológicos. Mama: doença localizada adjuvância. Disponível em: https://sboc.org.br/images/diretrizes/diretrizes_pdfs/2023/finalizadas/Diretrizes-SBOC-2023—Mama-adjuvante-v9-FINAL.pdf. Acesso em 05 mar. 2024.
27. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. VP7-2021: KEYNOTE-522: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab + chemotherapy vs. placebo + chemotherapy, followed by adjuvant pembrolizumab vs. placebo for early stage TNBC. Ann Oncol. 2021;32(9):1198-1200.
28. Mamtani A, Barrio AV, King TA, et al. How Often Does Neoadjuvant Chemotherapy Avoid Axillary Dissection in Patients With Histologically Confirmed Nodal Metastases? Results of a Prospective Study. Ann Surg Oncol. 2016 Oct;23(11):3467-3474.
29. Spring LM, Fell G, Arfe A, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive Meta-analysis. Clin Cancer Res. 2020 Jun 15;26(12):2838-2848.
30. Korde LA, Somerfield MR, Carey LA, et al. Neoadjuvant Chemotherapy, Endocrine Therapy, and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2021 May 1;39(13):1485-1505.
31. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet. 2014 Jul 12;384(9938):164-72. Erratum in: Lancet. 2019 Mar 9;393(10175):986.
32. Burke CW. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1985 Nov;14(4):947-76.
33. Almeida M, Affonso F. Manejo pré-operatório dos pacientes com doença endócrina e doença renal crônica. Rev Hosp Univ Pedro Ernesto UERJ [Internet]. 2007 [citado 13 dez 2023];6(2):58-66. Disponível em: https://www.e-publicacoes.uerj.br/revistahupe/article/view/9296. Acessado em 20 de dezembro de 2023.

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