Caso clínico – Recorrência e progressão de carcinoma de células escamosas da laringe: uma trajetória de tratamento com pembrolizumabe

Caso clínico
Recorrência e progressão de carcinoma de células escamosas da laringe: uma trajetória de tratamento com pembrolizumabe

Dr. Marcos Aurélio Fonseca Magalhães Filho
CRM-PB 9.418
Oncologista Clínico da Beneficência Portuguesa de São Paulo – Câncer de Pulmão e Tumores de Cabeça e Pescoço

INTRODUÇÃO

O carcinoma de células escamosas (CEC) da laringe é uma forma prevalente de câncer de cabeça e pescoço, apresentando diversas abordagens terapêuticas disponíveis.^1,2 Contudo, casos de recorrência e progressão da doença representam um desafio na prática clínica, muitas vezes requerendo mudanças terapêuticas.³ Este relato aborda a trajetória clínica de um paciente com recorrência e subsequente progressão de CEC da laringe tratado com várias abordagens, incluindo pembrolizumabe, uma droga imunomoduladora.

HISTÓRIA

ANAMNESE

• Sintomas prodrômicos: o paciente, em 2013, começou a notar alterações na sua voz, que se tornou rouca e áspera, seguidas de leve desconforto na garganta. Essas manifestações iniciais eram intermitentes e não acompanhadas de dor significativa, o que levou o paciente a desconsiderá-las durante os primeiros meses.
• Primeira consulta e diagnóstico inicial: após perceber que as alterações na voz persistiam e começaram a afetar sua qualidade de vida, procurou atendimento médico. A avaliação inicial incluiu laringoscopia, que revelou uma lesão na glote e corda vocal esquerda. Uma biópsia confirmou o diagnóstico de CEC.
• Evolução da doença até a primeira recorrência: após o tratamento inicial em 2013 com radioterapia de intensidade modulada (IMRT) e cisplatina, o paciente evoluiu bem e permaneceu sem sintomas até 2018. Não houve disfagia, odinofagia, ou qualquer outro sintoma significativo durante esse período.
• Sintomas de recorrência: em 2018, o paciente voltou a notar alterações na sua voz e surgimento de uma sensação de corpo estranho na garganta. Apareceram também episódios de disfagia leve, motivando nova consulta e avaliação.
• Sintomas associados a metástases: em 2020, o paciente relatou episódios de tosse seca e uma sensação vaga de desconforto torácico. Esses sintomas coincidiram com a identificação de uma massa pulmonar em exames de imagem.
• Sintomas pós-terapia: durante o tratamento subsequente, incluindo terapia com pembrolizumabe, o paciente não relatou eventos adversos significativos, como neuropatias ou eventos autoimunes graves. Entretanto, notou um ligeiro aumento na fadiga e diminuição no apetite, comuns em regimes de quimioterapia e imunoterapia.

EXAME FÍSICO

• Estado geral: o paciente apresenta-se consciente, orientado, colaborativo e em estado nutricional adequado. ECOG 1.
• Sinais vitais: pressão arterial: 130/85 mmHg, frequência cardíaca: 80 bpm, temperatura: 37°C, saturação de oxigênio em ar ambiente: 98%.
• Cabeça e pescoço: sem adenomegalias palpáveis, cicatriz de traqueostomia bem cicatrizada, sem sinais de inflamação, laringectomia total e cicatriz de tireoidectomia parcial sem alterações visíveis ou palpáveis.

EXAMES COMPLEMENTARES

N/A

CONDUTA

• Tratamento inicial (2013) – Modalidade: radioterapia com intensidade modulada (IMRT) (33 sessões) e quimioterapia concomitante com cisplatina (CDDP) 100 mg/m2 a cada 21 dias (3 ciclos). Desfecho: resposta completa inicial, com 5 anos sem evidência de doença até 2018.
• Recorrência local e tratamento cirúrgico (2018) – Modalidade: laringectomia total, esvaziamento cervical radical bilateral, tireoidectomia parcial esquerda. Quimioterapia adjuvante: CDDP 40 mg/m2 semanal, de 07/11/2018 a 12/12/2018. Estadiamento patológico: pT4a pN1.
• Progressão pulmonar (2020) – Diagnóstico: biópsia da massa pulmonar confirmou CEC (Figura 1). Tratamento: carboplatina AUC 5 + paclitaxel 175 mg/m2 + pembrolizumabe 200 mg a cada 21 dias (4 ciclos) iniciados em agosto de 2020. Avaliação de resposta 9 meses após início do tratamento demonstrando resposta completa (Figura 2). Manutenção: mudança para pembrolizumabe 400 mg a cada 6 semanas (q6w) até fevereiro de 2022, quando ocorre nova progressão pulmonar (Figura 3).
• Inclusão em estudo clínico e progressão (2022). Tratamento: monalizumabe/placebo 750 mg IV + cetuximabe 400 mg/m2 IV, de 03/05/2022 a 21/06/2022. Desfecho: progressão da doença em junho de 2022.
• Mudança de linha de tratamento (2022–2023), primeira tentativa: docetaxel (interrompido após 4 ciclos devido a toxicidade) em setembro de 2022. Segunda tentativa: 5-fluorouracil (5-FU); progressão em julho de 2023.
• Desfecho final: cuidados paliativos exclusivos. Óbito em setembro de 2023.

EVOLUÇÃO

Arquivo pessoal do autor.
Figura 1. Tomografia por emissão de pósitrons combinada com tomografia computadorizada (PET-CT) antes do KEYNOTE-048 em 21/07/2020

Arquivo pessoal do autor.
Figura 2. Avaliação de resposta em 08/03/2021 X PET de 21/07/2020.

Arquivo pessoal do autor.
Figura 3. Progressão de doença em 04/04/2022 X tomografia de 08/03/2021

DISCUSSÃO CLÍNICA

ESCOLHA DO TRATAMENTO

O uso do pembrolizumabe como agente de primeira linha foi uma escolha razoável, baseada nas recomendações do estudo KEYNOTE-048. Esse estudo randomizado de fase III demonstrou que o pembrolizumabe, tanto como monoterapia quanto em combinação com quimioterapia, ofereceu benefícios significativos em termos de sobrevida global em comparação com a terapia-padrão (cetuximabe mais quimioterapia) para o carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço recorrente ou metastático.⁴

No entanto, o estudo KEYNOTE-048 também delineou certos critérios para os quais o pembrolizumabe mostrou maior perfil de eficácia, incluindo uma alta expressão de PD-L1 no microambiente tumoral. Este fator pode ser crucial para determinar a resposta ao tratamento e deveria idealmente ser avaliado antes do início da imunoterapia.^4,5

EVOLUÇÃO DA DOENÇA E RESISTÊNCIA À IMUNOTERAPIA

O paciente inicialmente respondeu bem ao pembrolizumabe, mas depois experimentou progressão da doença, o que é um exemplo de resistência adquirida.⁵ A resistência adquirida à imunoterapia é uma área de pesquisa intensiva e pode ocorrer de várias formas:⁵

• Evasão imunológica: mutações somáticas podem levar à perda de antígenos tumorais que são alvos para células T.
• Alterações no microambiente: o microambiente tumoral pode tornar-se imunossupressor ao longo do tempo, incluindo o aumento da expressão de outros checkpoints inibitórios, como LAG-3 ou TIM-3.
• Vias de sinalização intracelulares: mutações em genes reguladores, como PTEN, que regula a via PI3K, podem contribuir para a resistência.
• Heterogeneidade tumoral: o tumor pode evoluir para subpopulações heterogêneas, algumas das quais podem ser resistentes à imunoterapia.
• Fatores imunológicos do hospedeiro: polimorfismos genéticos em citocinas ou receptores de citocinas podem afetar a eficácia da imunoterapia.⁵

Para pacientes como o caso discutido, a progressão após resposta inicial ao pembrolizumabe pode exigir uma reavaliação da estratégia terapêutica. Isso pode incluir a realização de novas biópsias para análise genômica, exames de imagem para avaliar a progressão da doença e potencialmente mudar para outros regimes terapêuticos.

REFERÊNCIAS

1. Johnson DE, Burtness B, Leemans CR, Lui VWY, Bauman JE, Grandis JR. Head and neck squamous cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):92.
2. Verro B, Saraniti C, Carlisi D, Chiesa-Estomba C, Maniaci A, Lechien JR, et al. Biomarkers in Laryngeal Squamous Cell Carcinoma: The Literature Review. Cancers (Basel). 2023;15(20):5096.
3. Hashemi-Sadraei N, Sikora AG, Brizel DM. Immunotherapy and checkpoint inhibitors in recurrent and metastatic head and neck cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2016;35:e277-82.
4. Harrington KJ, Burtness B, Greil R, Soulières D, Tahara M, de Castro G Jr, et al. Pembrolizumab with or without chemotherapy in recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: updated results of the phase III KEYNOTE-048 study. J Clin Oncol. 2023;41(4):790-802.
5. Dos Santos LV, Abrahão CM, William WN Jr. Overcoming resistance to immune checkpoint inhibitors in head and neck squamous cell carcinomas. Front Oncol. 2021;11:596290.

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