Avaliando o uso de IO no tratamento de CRC com MSI-H ou dMMR do DNA

Dr. Pedro Luiz Serrano Uson Junior
CRM-SP 148.243

Centro de Medicina de Precisão, Hospital Israelita Albert Einstein; HCOR Oncologia

PERFIL DE EFICÁCIA DO PEMBROLIZUMABE EM PACIENTES COM TUMORES NÃO COLORRETAIS E INSTABILIDADE DE MICROSSATÉLITES/DEFICIÊNCIA DE ENZIMAS DE REPARO DO DNA – RESULTADOS DO ESTUDO DE FASE II KEYNOTE-158

As células normais, com sistema de reparo do DNA funcionante, apresentam a capacidade de detectar, reconhecer e reparar os múltiplos erros que ocorrem espontaneamente durante os processos celulares.¹ Acredita-se que ao redor de 2%-4% dos tumores malignos podem apresentar deficiência nas enzimas de reparo do DNA (dMMR).² De maneira geral, essa alteração genômica pode se dar em função de síndromes hereditárias genéticas, como a síndrome de Lynch, ou, como é mais comum, se manifestar em casos esporádicos.² A prevalência dessa alteração molecular varia muito entre os tumores sólidos, e a identificação ganhou muita força nos últimos anos devido ao descobrimento e uso dos inibidores de checkpoint imunes.² O tumor que apresenta dMMR é denominado portador de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H), esses tumores apresentam uma sequência molecular única, apresentando até centenas de vezes mais mutações que outros tumores que não portam essa variante.² Os microssatélites são pequenas cadeias de DNA em repetição, resultantes de erros eventuais (deleções, inserções…) que se acumulam e denotam esse perfil nos tumores.³ O diagnóstico de MSI-H pode ser confirmado por imuno-histoquímica (IHQ), técnicas de reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de nova geração (NGS).² De maneira geral, esses tumores MSI-H apresentam microscopicamente alta infiltração linfocitária, associado a alta exposição de neoantígenos e proteínas relacionadas ao controle da imunidade, como a proteína da morte celular programada 1 (PD-1) e antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4).² Devido a esses fatores, foi hipotetizado que majoritariamente os tumores portadores de dMMR seriam altamente responsivos a tratamento com inibidores de checkpoint imunes como o pembrolizumabe.² Nesse contexto, o ensaio clínico Keynote-158 buscou avaliar a eficácia do anticorpo monoclonal anti-PD-1 pembrolizumabe em pacientes com tumores portadores de MSI-H (Tabela 1).²

Tabela 1. Dados gerais do estudo Keynote-158

IC, intervalo de confiança.
Elaborada a partir de Marabelle et al., 2020.²

Foi um estudo de fase II multicêntrico, não randomizado e aberto, que incluiu múltiplos tumores primários incluindo endometrial, gástrico, do intestino delgado, biliar, entre outros.² Todos os pacientes tinham mais de 18 anos de idade e já haviam sido expostos a ao menos um regime de tratamento sistêmico ativo para a doença em questão, além de status de boa performance e adequada função renal e hepática.² Como critérios de exclusão notam-se histórico de doença autoimune ativa nos últimos dois anos, vírus da imunodeficiência humana (HIV) e tratamento prévio com inibidores de checkpoint imunes, além de outros relacionados a tratamentos em 15-30 dias de anticorpos monoclonais, inibidores de tirosina quinase, quimioterápicos ou vacinas.² O estudo incluía tratamento com pembrolizumabe 200 mg a cada 21 dias por 35 ciclos, aproximadamente dois anos.² O status MSI-H foi determinado pela perda de expressão de proteínas por IHQ de quatro enzimas MMR (MLH1/MSH2/MSH6/PMS2) ou análise dos locos de microssatélites utilizando PCR. Os tumores eram classificados como MSI-H/dMMR quando a expressão detectada por IHQ de pelo menos uma das quatro MMR proteínas estavam ausentes, ou quando pelo menos dois locos alélicos entre os cinco marcadores analisados foram identificados por PCR.² Entre fevereiro de 2016 e março de 2018, um total de 233 pacientes foram incluídos, de 55 centros em 18 países.² A idade média dos pacientes foi de 60 anos, e aproximadamente 58,8% eram do sexo feminino. Um total de 27 tumores foram representados, e entre estes os tumores de endométrio, intestino delgado, colangiocarcinoma e gástrico estavam entre os mais representados.² Estes tumores são os tumores que vamos abordar mais especificamente os resultados principalmente devido a aprovação de indicação no Brasil.4 Do total de 49 pacientes com tumores endometriais, oito pacientes tiveram resposta completa, com uma taxa de resposta objetiva de 57,1% (42,2-71,2), a sobrevida livre de progressão mediana foi de 25,7 meses e a sobrevida global e tempo de duração de resposta mediano não foram atingidos.² Do total de 24 pacientes com tumores gástricos, quatro pacientes tiveram resposta completa, com uma taxa de resposta objetiva de 45,8% (25,6-67,2), a sobrevida livre de progressão mediana foi de 11 meses e a sobrevida global e tempo de duração de resposta mediano não foram atingidos.² Do total de 22 pacientes com colangiocarcinoma, dois pacientes tiveram resposta completa, com uma taxa de resposta objetiva de 40,9% (20,7-63,6), a sobrevida livre de progressão mediana foi de 4,2 meses, sobrevida global mediana foi de 24,3 meses, e o tempo de duração de resposta mediano não foi atingido.² Do total de 19 pacientes com tumores de intestino delgado, três pacientes tiveram resposta completa, com uma taxa de resposta objetiva de 42,1% (20,3-66,5), a sobrevida livre de progressão mediana foi de 9,2 meses e a sobrevida global e tempo de duração de resposta media no não foram atingidos (Tabela 2).²

Tabela 2. Atividade antitumoral para tipos de tumor com maior adesão

DOR, duração da resposta; NA, não alcançado; SG, sobrevida global; SLP, sobrevida livre de progressão; RC, resposta completa; RP, resposta parcial; TRO, taxa de resposta objetiva.
Adaptada de Marabelle et al., 2020.²

Em relação a eventos adversos não houve diferenças de segurança quando comparado a estudos prévios com pembrolizumabe, ao redor de 14,6%-22% dos pacientes incluídos apresentaram toxicidade grau 3 ou maior relacionado ao tratamento.^2,5 Este estudo demonstrou o benefício clínico duradouro do tratamento com pembrolizumabe em doentes com câncer não colorretal metastático ou irressecável MSI-H/dMMR que sofreram progressão em/ou foram intolerantes ao tratamento precoce. Além disso, os resultados observados neste estudo suportam a aprovação do pembrolizumabe intravenoso em 200 mg a cada três semanas para o tratamento desses pacientes.^2,5

Referências

1. Alhmoud JF, Woolley JF, Al Moustafa AE, Malki MI. DNA Damage/Repair Management in Cancers. Cancers (Basel). 2020;12(4):1050.
2. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus-Acosta A, Delord JP, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
3. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res. 1998;58(22):5248-57.
4. Bula vigente de Keytruda.
5. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Eng J Med. 2020;383(23):2207-18.

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