Avaliando Combinação de QT + Imunoterapia em 1L de tratamento do Câncer Esofágico Avançado CPS ≥ 10

Comentado por:
Dra. Marcela Crosara
CRM-DF 21.475

Formada pela Escola Paulista de Medicina – Unifesp; Residência em Oncologia no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo da USP; Médica Oncologista Coordenadora do Centro de Oncologia do Hospital DF Star da Rede DOr Brasília/DF; Médica Oncologista do Hospital de Base de DF

KEYNOTE 590 – ESTUDO FASE 3 AVALIANDO COMBINAÇÃO DE QUIMIOTERAPIA E PEMBROLIZUMABE EM PRIMEIRA LINHA DE CÂNCER CPS ≥ 10 ESOFÁGICO AVANÇADO

Comentário de especialista sobre o artigo: Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study¹

Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-71.¹

O número estimado de casos novos de câncer de esôfago para o Brasil, para cada ano do triênio de 2023 a 2025, é de 10.990 casos, sendo 8.200 em homens e 2.790 em mulheres.² Para o tratamento do câncer de esôfago metastático, a combinação de fluoruropirimidina (5FU ou capecitabina) e platina (oxaliplatina ou cisplatina) foi o padrão nas últimas décadas, com sobrevida global mediana inferior a 12 meses.^3,4 Algumas estratégias terapêuticas testadas para melhorar os desfechos dessa neoplasia tão fatal falharam nos últimos anos, havendo até então uma necessidade não atingida de melhora de sobrevida do câncer esofágico metastático.⁵

Recentemente, estudo de fase III, Keynote-181, avaliou o benefício de pembrolizumabe imunoterápico anti-PD1, em monoterapia, após progressão em primeira linha com significativa melhora da sobrevida global mediana (SGm) de 10,3 versus 6,7 meses com quimioterapia em pacientes com câncer de esôfago avançado e biomarcador PD-L1 CPS ≥ 10,⁶ sendo aprovado pembrolizumabe para uso no Brasil nessa indicação em março de 2020.⁷

Diante dos resultados favoráveis de imunoterapia em câncer esofágico metastático foi avaliada, então, a estratégia de combinação de quimioterapia e pembrolizumabe em primeira linha para os tumores de esôfago e da junção gastroesofágica Siewert tipo 1 no Keynote-590 (KN590).¹

O KN590 foi um estudo de fase III, duplo-cego, placebo controlado, que randomizou 749 pacientes para receberem quimioterapia com pembrolizumabe ou apenas quimioterapia. O regime de quimioterapia nos dois braços era CF (5-fluorouracil 800 mg/m² nos dias 1-5 mais cisplatina 80 mg/m² no dia 1), a cada 3 semanas e no braço experimental era associada a pembrolizumabe. Os pacientes foram tratados por até 35 ciclos.¹

Após seguimento de pelo menos 22,6 meses, os desfechos primários se mostraram positivos com pembrolizumabe e quimioterapia, sendo superior para SGm em pacientes com histologia escamosa e pontuação positiva combinada (CPS) PD-L1 ≥ 10 (13,9 vs. 8,8 meses), histologia escamosa independente do PD-L1 (12,6 vs. 9,8 meses), pacientes com biomarcador PD-L1 CPS ≥ 10 independente de histologia (13,5 vs. 9,4 meses), e para todos os pacientes randomizados (12,4 vs. 9,8 meses) no estudo, dados representados na tabela 1. O KN590 foi, então, o primeiro estudo a mostrar o benefício dessa combinação em primeira linha de câncer esofágico.¹

Tabela 1. SGm por subgrupo no KN590

CEC, carcinoma espinocelular; HR, razão de risco; m, meses; CPS, escore combinado positivo; QT, quimioterapia.
Adaptada de Sun et al., 2021.¹

Outra informação importante do estudo KN590 foi a avaliação dos desfechos do grupo com adenocarcinoma, que representavam 27% da amostra. Nesse subgrupo de pacientes, que incluiu tumores de esôfago distal e junção esofagogástrica Siewert 1, o benefício de SGm de 11,6 vs. 9,9 m observado (HR 0,74 [IC 95% 0,54-1,02]) foi consistente com o apresentado em todos os pacientes randomizados (Tabela 1).1 Os pacientes com adenocarcinoma de esôfago e junção estão representados em estudos tanto de esôfago como estômago e tem se observado uma maior incidência desse subgrupo na população ocidental.^1,6,8

No KN590, outros desfechos também foram positivos com a combinação como a sobrevida livre de progressão (SLP) nos subgrupos (Tabela 2). O braço experimental também demonstrou perfil de toxicidade favorável, maior taxa de resposta objetiva (45,0% vs. 29,3%), maior duração da resposta (8,3 vs. 6,0 meses), e aumento de quase três vezes no número de indivíduos com duração de resposta ≥ 24 meses (18% vs. 6%), sugerindo consistência do benefício.¹

Tabela 2. SLPm por subgrupo no KN590

CEC, carcinoma espinocelular; CPS, escore combinado positivo; HR, razão de risco; SLPm, sobrevida livre de progressão mediana; QT, quimioterapia.
Adaptada de Sun et al., 2021.¹

Para avaliação de biomarcador, os pacientes incluídos no estudo tiveram amostras tumorais analisadas para expressão de PD-L1; mas o estudo não foi enriquecido com pacientes com alta expressão de PD-L1, já que o status PD-L1 não era necessário para estratificação ou randomização. A proporção de pacientes com PD-L1 CPS ≥ 10 foi semelhante entre os grupos de estudo (Tabela 3). Dado interessante foi que a proporção de pacientes com tumores que expressam níveis elevados de PD-L1 nos estudos de primeira linha foram semelhantes (> 50%), embora detectado por diferentes clones de anticorpos anti-PD-1 (22C3 e 28-8), e sendo maior do que observado no estudo anterior de segunda linha com pembrolizumabe.1 O uso de CPS para seleção do tratamento com imunoterapia mais uma vez foi destacado no KN590, já que novamente os pacientes com PD-L1 CPS < 10 experimentaram um benefício modesto de SGm com combinação (HR 0,86 [IC 95% 0,68-1,10]).¹

Tabela 3. Proporção de pacientes por CPS no KN590

CPS, escore combinado positivo; QT, quimioterapia.
Adaptada de Sun et al., 2021.¹

Em relação aos eventos adversos, os eventos grau 3 (G3) ou maiores foram semelhantes entre os grupos (72% vs. 68%). Entretanto, um percentual maior de eventos imunomediados, como já esperado, ocorreu no braço experimental (26% vs. 12%), mas com taxas similares de descontinuação do tratamento (24% vs. 20%), respectivamente para combinação e apenas quimioterapia. A maioria dos eventos adversos imunomediados e reações infusionais foi consistente com o perfil de segurança conhecido do pembrolizumabe.¹

O KN590 foi o primeiro estudo global de fase 3 a demostrar que a combinação de pembrolizumabe com quimioterapia traz benef ício e pode ser a escolha para pacientes com câncer de esôfago avançado CPS ≥ 10, independentemente da histologia, com ótimo perfil de segurança.¹

Referências

1. Sun JM, Shen L, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2021;398(10302):759-71.1
2. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Estimativa 2023. Incidência de Câncer no Brasil. Disponível em: https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/estimativa-2023.pdf. Acesso em: out. 2023.
3. Obermannová R, Alsina M, Cervantes A, Leong T, Lordick F, Nilsson M, et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(10):992-1004.
4. Ku GY. Systemic therapy for esophageal cancer: chemotherapy. Chin Clin Oncol. 2017;6(5):49.
5. Belkhiri A, El-Rifai W. Advances in targeted therapies and new promising targets in esophageal cancer. Oncotarget. 2015;6(3):1348-58.
6. Kojima T, Shah MA, Muro K, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-48.
7. Bula vigente de KEYTRUDA® (pembrolizumabe).
8. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40.

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