Manual prático de como utilizar antibiótico da classe das cefalosporinas + betalactâmico
MANUAL PRÁTICO PARA O USO DE ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)
DR. MARÇAL PAIVA JR.
CRM-PE 14.489
Presidente da Sociedade de Terapia Intensiva de Pernambuco
O que é ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
Como ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) age?
Qual o espectro de ação de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
Para que tipos de infecções ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) é indicado?
Qual a posologia de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
É necessário ajuste da dose de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) para disfunção renal?
Para qual perfil de paciente ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) é indicado?
Quais são as principais reações adversas relacionadas ao uso de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
Quais são as contraindicações ao uso de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
Quais as interações medicamentosas de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
Experiência com ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)
O que é ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
A ceftolozana-tazobactam (C/T) é um antibiótico β-lactâmico formado pela combinação de uma cefalosporina (ceftolozana) com um inibidor de β-lactamase (tazobactam).1,2 A Organização Mundial de Saúde (OMS) publicou uma lista de patógenos com necessidade de desenvolvimento de novos medicamentos, devido ao grave problema da resistência antimicrobiana. Entre esses patógenos, está a Pseudomonas aeruginosa.3
Como ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) age?
Este é um medicamento bactericida, que age contra as bactérias Gram-negativas, com ampla atividade anti-Pseudomonas (atuando inclusive nas cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes aos antibióticos usuais). A estrutura química da ceftolozana é semelhante a da ceftazidima, com exceção de uma cadeia lateral modificada, que confere potente atividade antipseudomonas.4
O mecanismo de ação é através da inibição de proteínas ligadoras de penicilina (PBP).4 O tazobactam é um inibidor de β-lactamase que protege a ceftolozana da hidrólise de várias β-lactamases de espectro estendido (ESBL) produzidas principalmente pelas Enterobacterales.4,5 Estudos in vitro comprovam que a ceftolozana-tazobactam mantém atividade mesmo diante dos mecanismos de resistência da Pseudomonas aeruginosa, como: bomba de efluxo, perda de porinas das membranas externas ou produção de enzimas β-lactamases.6 Por isso, o medicamento tem sido recomendado como primeira escolha contra as Pseudomonas aeruginosas resistentes a múltiplos medicamentos e aquelas de difícil tratamento.7 Com farmacocinética previsível e boa distribuição tecidual, a ceftolozana-tazobactam alcança altas concentrações no fluido epitelial pulmonar, mostrando bom desempenho no tratamento da pneumonia.8,9
Qual o espectro de ação de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?
A ceftolozana-tazobactam (C/T) tem ação contra bactérias Gram-negativas, com destaque para:10,11
Pseudomonas aeruginosa
Enterobactérias produtoras de ESBL ou AmpC
A ceftolozana-tazobactam (C/T) não é indicada para:11,12
- Bactérias produtoras de carbapenemases (serino ou metalobetalactamases)
- Acinetobacter, Burkholderia, Staphylococcus, Enterococcus
Para que tipos de infecções ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) é indicado?
A ceftolozana-tazobactam (C/T) é aprovada pelo Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA) e Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para uso nas seguintes infecções:12-1
Infecções intra-abdominais complicadas (IIAc)15
Pneumonia adquirida no hospital
(inclusive pneumonia associada
à ventilação mecânica)16
Infecção do trato urinário complicada17
Qual a posologia de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?15
Posologia de ZERBAXA para infecção em pacientes com clearance de creatinina (ClCr) acima de 50 ml/min
| Infecção | Infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefrite |
| Dose de ZERBAXA (ceftolozana e tazobactam) | 1,5 g (1 g e 0,5 g) |
| Frequência | A cada 8 horas |
| Tempo de infusão (hora[s]) | 1 |
| Duração do tratamento | 7 dias |
| Infecção | Pneumonias nosocomiais, incluindo pneumonias associadas à ventilação |
| Dose de ZERBAXA (ceftolozana e tazobactam) | 3 g (2 g e 1 g) |
| Frequência | A cada 8 horas |
| Tempo de infusão (hora[s]) | 1 |
| Duração do tratamento | 8–14 dias |
aUsado em conjunto com 500 mg de metronidazol intravenoso a cada 8 horas.15
Adaptado de: Bula ZERBAXA.15
É necessário ajuste da dose de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) para disfunção renal?15
Regimes de dosagens recomendadas de ZERBAXA para pacientes com insuficiência renal
| ClCr estimada (ml/min)b | De 30 a 50 |
| Infecções intra-abdominais complicadas e infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefritec | 750 mg (500 mg e 250 mg), por via intravenosa (IV), a cada 8 horas |
| Pneumonias nosocomiais, incluindo pneumonias associadas à ventilaçãoc | 1,5 mg (1 g e 0,5 g), IV, a cada 8 horas |
| ClCr estimada (ml/min)b | De 15 a 29 |
| Infecções intra-abdominais complicadas e infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefritec | 375 mg (250 mg e 125 mg), IV, a cada 8 horas |
| Pneumonias nosocomiais, incluindo pneumonias associadas à ventilaçãoc | 750 mg (500 mg e 250 mg), IV, a cada 8 horas |
| ClCr estimada (ml/min)b | Doença renal em estágio final (DREF) sob hemodiálise |
| Infecções intra-abdominais complicadas e infecções do trato urinário complicadas, incluindo pielonefritec | Uma dose de carga única de 750 mg (500 mg e 250 mg), seguida por uma dose de manutenção de 150 mg (100 mg e 50 mg), a cada 8 horas, pelo período restante do tratamento (em dias de hemodiálise, administrar a dose o mais cedo possível após concluir a diálise). |
| Pneumonias nosocomiais, incluindo pneumonias associadas à ventilaçãoc | Uma dose de carga única de 2,25 g (1,5 g e 0,75 g), seguida por uma dose de manutenção de 450 mg (300 mg e 150 mg), a cada 8 horas, pelo período restante do tratamento (em dias de hemodiálise, administrar a dose o mais cedo possível após concluir a diálise). |
bClCr estimada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.15
cTodas as doses de ZERBAXA devem ser administradas por 1 hora.15
Adaptado de: Bula ZERBAXA.15
Para qual perfil de paciente ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam) é indicado?
A ceftolozana-tazobactam (C/T) é uma medicação usada para tratar infecções de pacientes hospitalizados, inclusive aqueles em estado crítico, nas Unidades de Terapia Intensiva. Diversos estudos demonstraram que ZERBAXA alcançou bons resultados em diversos grupos de pacientes críticos, independentemente do nível de resistência de patógeno associado.18 É um medicamento com perfil de segurança adequado para uso em pacientes com disfunção renal ou necessidade de hemodiálise.15 Os pacientes com internação prolongada que evoluem com infecções por microrganismos resistentes aos antibióticos usuais, têm especial benefício do uso na terapia dirigida.11,16,18
Quais são as principais reações adversas relacionadas ao uso de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?15
Na prática clínica, as principais reações adversas descritas pelo uso de ceftolozana-tazobactam são relacionadas ao trato gastrointestinal. Eventos como diarreia, náuseas, vômitos, alteração de transaminases ou nas provas de função hepática, ou mesmo colite por Clostridioides difficile foram relatadas em >0,5% dos pacientes durante o uso do medicamento. Outras reações adversas raras descritas nos estudos de fase 3 incluem: anemia, fibrilação atrial, cefaleia, candidíase vaginal, gastrite, flatulência, entre outras.15
Quais são as contraindicações ao uso de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?15
Quando houver relato de hipersensibilidade às substâncias ativas
Quando houver relato de hipersensibilidade a quaisquer excipientes
Quando houver relato de hipersensibilidade a qualquer agente antibacteriano cefalosporínico
Deve ser evitado em pacientes com histórico de hipersensibilidade grave (p. ex., reação anafilática ou reação cutânea grave) a qualquer um dos tipos de agente antibacteriano β-lactâmico (p. ex., penicilinas ou carbapenêmicos)
Não há dados sobre uso e perfil de segurança em gestantes e lactantes.
Quais as interações medicamentosas de ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)?15
Não estão previstas interações medicamentosas significativas entre ceftolozana-tazobactam e substratos, inibidores e indutores das enzimas do citocromo (CYP) P-450 com base em estudos in vitro e in vivo. In vitro, a ceftolozana e o tazobactam, em concentrações plasmáticas terapêuticas, não são substratos da P-gp ou da BCRP, e o tazobactam não foi um substrato da OCT2. O tazobactam é um substrato de OAT1 e OAT3. Embora a coadministração de ceftolozana e tazobactam com furosemida, em um estudo clínico, não tenha aumentado significativamente as exposições plasmáticas da furosemida, substâncias ativas que inibem OAT1 ou OAT3 podem aumentar as concentrações plasmáticas do tazobactam. A coadministração do tazobactam com um inibidor de OAT1/OAT3, a probenecida, demonstrou prolongar a meia-vida do tazobactam em 71%.
Experiência com ZERBAXA (ceftolozana-tazobactam)
Diante do cenário preocupante da resistência bacteriana, o uso responsável e racional dos antibióticos passa a ser uma necessidade. Programas de stewardship (uso racional de antibióticos) são cada vez mais estimulados e as novas opções terapêuticas estão incluídas nessa premissa. A ceftolozana-tazobactam (C/T) é um medicamento com bom perfil de segurança e biodisponibilidade, o que favorece seu uso em pacientes graves, com infecções nosocomiais. C/T apresenta uma potente ação anti-Pseudomonas, sendo considerado primeira escolha nas infecções causadas por Pseudomonas multirresistentes. O medicamento também mostra efetividade para tratar infecções por Enterobactérias produtoras de ESBL, podendo ser um nicho de uso quando tais agentes são isolados. Portanto, C/T pode ser uma opção no tratamento guiado por resultados de exames microbiológicos de infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa e Enterobacterales produtoras de ESBL, sejam elas pneumonias, infecções urinárias ou intra-abdominais. Merece destaque seu desempenho no tratamento de pneumonias devido à elevada concentração no fluido epitelial pulmonar.19
Conhecer a microbiota local e seu perfil de sensibilidade e de resistência antimicrobiana ajuda a estimar a probabilidade de acerto ao escolher um tratamento empiricamente. Unidades com elevada prevalência de Pseudomonas e Enterobactérias produtoras de ESBL têm maior chance terem essas bactérias como causadoras das novas infecções. Além disso, identificar corretamente o foco da infecção também sensibiliza a escolha empírica quanto aos microrganismos mais frequentes em cada sítio. Sabidamente, pneumonias adquiridas no ambiente hospitalar, inclusive aquelas associadas à ventilação mecânica, têm Pseudomonas aeruginosa como um patógeno bastante prevalente. Por outro lado, identificar os esquemas antibióticos já utilizados pelo paciente é um ponto importante para a decisão do novo esquema empírico. ZERBAXA mantém sua atividade mesmo na presença de mecanismos de resistência comuns nas Pseudomonas, inclusive naquelas que apresentam mecanismos de resistência ao meropeném como perda de porinas, superexpressão de bomba de efluxo e AmpC.6,15,20,21 C/T não tem ação quando há produção de carbapenemases (KPC), o que é menos frequente em Pseudomonas e mais comum em Enterobactérias, principalmente Klebsiella.15,22 Dessa forma, o uso de C/T pode ser uma estratégia poupadora de meropeném, diminuindo assim a pressão de seleção de resistência desse antimicrobiano. Por fim, reconhecer na história clínica do paciente fatores de risco para Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiplos medicamentos pode ajudar na escolha da terapia inicial adequada.23
Uso prévio de antibiótico
Colonização por Pseudomonas aeruginosa
São algumas situações que aumentam o risco de microrganismo resistente, indicando a necessidade de um antibiótico com espectro mais amplo, como ceftolozana-tazobactam (C/T)24
Na prática clínica atual, ZERBAXA é uma opção terapêutica para tratar infecções adquiridas no hospital em pacientes críticos, com bom perfil de segurança e de biodisponibilidade. Pode ser utilizado para tratar pneumonia adquirida em hospital ou associada à ventilação, infecção urinária e infecção intra-abdominal, especialmente naquelas causadas por Pseudomonas aeruginosa ou por Enterobactérias produtoras de ESBL. Seu uso no tratamento empírico é indicado para pacientes sob risco de P. aeruginosa e em setores onde a prevalência desse patógeno é elevada.23,24
Referências: 1. Bassetti M, Righi E. New antibiotics and antimicrobial combination therapy for the treatment of gram-negative bacterial infections. Curr Opin Crit Care. 2015;21(5):402-11. 2. Sorbera M, Chung E, Ho CW, Marzella N. Ceftolozane/Tazobactam: a new option in the treatment of complicated gram-negative infections. PT. 2014 Dec; 39(12): 825,828-832. PMID: 25516692 PMCID: PMC4264669 2014 Dec;39(12):825-32. 3. World Health Organization (WHO). Prioritization Of Pathogens To Guide Discovery, Research And Development Of New Antibiotics For Drug-Resistant Bacterial Infections, Including Tuberculosis. Geneva: WHO; 2017. 85 p. 4. Zhanel GG, Chung P, Adam H, et al. Ceftolozane/tazobactam: a novel cephalosporin/β-lactamase inhibitor combination with activity against multidrug-resistant gram-negative bacilli. Drugs. 2014;74(1):31-51. 5. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Antimicrobial activity of ceftazidime-avibactam against Gram-negative organisms collected from U.S. medical centers in 2012. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58:2434–37. 6. Castanheira M, Millis JC, Farrell DJ, Jones RN. Mutation-driven β-lactam resistance mechanisms among contemporary ceftazidime-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa isolates from U.S. hospitals. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(11):6844-50. 7. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2021;72(7):1109-1116. 8. Heffernan AJ, Sime FK, Lipman J, et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of antibiotics used to treat nosocomial pneumonia caused by Gram-negative bacilli: A systematic review. Int J Antimicrob Agents. 2019;53(3):234-245. 9. Caro L, Nicolau DP, De Waele JJ, et al. Lung penetration, bronchopulmonary pharmacokinetic/pharmacodynamic profile and safety of 3 g of ceftolozane/tazobactam administered to ventilated, critically ill patients with pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2020;75(6):1546-1553. 10. Losito AR, Raffaelli F, Del Giacomo P, Tumbarello M. New Drugs for the Treatment of Pseudomonas aeruginosa Infections with Limited Treatment Options: A Narrative Review. Antibiotics. 2022;11:579-604. 11. Lawandi A, Yek C, Kadri SS. IDSA guidance and ESCMID guidelines: complementary approaches toward a care standard for MDR Gram-negative infections. Clin Microbiol Infection. 2022;28:465-469. 12. Shortridge D, Duncan LR, Pfaller MA, Flamm RK. Activity of ceftolozane-tazobactam and comparators when tested against Gram-negative isolates collected from paediatric patients in the USA and Europe between 2012 and 2016 as part of a global surveillance programme. Int J Antimicrob Agents. 2019 May;53(5):637-643. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.01.015. Epub 2019 Feb 1. PMID: 30716448. 13. Papp-Wallace KM, Bonomo RA. New β-Lactamase Inhibitors in the Clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016;30(2):441-464. doi:10.1016/j.idc.2016.02.007. 14. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Consulta do registro de aprovação do Zerbaxa. 2018. Disponível em: https://consultas.anvisa.gov.br/#/medicamentos/25351211574201628/. Acesso em: 15/07/2023. 15. Bula vigente de ZERBAXA. 16. Kollef MH, Nováček M, Kivistik Ü, et al. Ceftolozane-tazobactam versus meropenem for treatment of nosocomial pneumonia (ASPECT-NP): a randomised, controlled, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):1299-1311. 17. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis. 2015;60(10):1462-1471. 18. Puzniak L, Dillon R, Palmer T, Collings H, Enstone A. Real-world use of ceftolozane/tazobactam: a systematic literature review. Antimicrob Resist Infect Control. 2021;10(1):68. 19. Maniara BP, Wells I. Ceftolozane/Tazobactam-Induced Leukocytosis and Clinical Failure in a Patient Being Treated for Ventilator-Associated Pneumonia Caused by Carbapenem-Resistant Pseudomonas aeruginosa: a Case Report. Compr Clin Med. 2021; 3(2): 701–704. 20. European Medicines Agency (EMA). Annex III. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet. Piperacilina/tazobactam. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/tazocin-article-30-referral-annex-iii_en.pdf. Acesso em 27/03/2023. 21. European Medicines Agency (EMA). Annex I. List of the names, pharmaceutical forms, strengths of the medicinal products, routes of administration, marketing authorisation in the member states. Meropeném. Disponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/meronem-article-30-referral-annex-i-ii-iii_en.pdf. Acesso em 27/03/2023. 22. Beirão EM. Activity of ceftolozane-tazobactam and comparators against gram-negative bacilli: Results from the study for monitoring antimicrobial resistance trends (SMART – Brazil; 2016-2017). Braz J Infect Dis. 2020;24(4):210-21. 23. Zaragoza R, Vital-Cortéz P, Aguilar G, et al. Update of the treatment of nosocomial pneumonia in the ICU. Critical Care. 2020;24:383. 24. Bassetti M, Vena A, Russo A, Croxatto A, Calandra T, Guery B. Rational approach in the management of Pseudomonas aeruginosa infections. Curr Opin Infect Dis. 2018;31(6):578-86.
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