Dados de vida real em tratamento de carcinoma de células renais avançado com imunoterapia: estudo ARON 1

Resultados do mundo real de pacientes que recebem combinações de imuno-oncologia para carcinoma de células renais avançado
Estudo ARON-1

Pacientes:¹ n = 729

Histologia

---

86%
CCRcc

Local da metástase

---

70%
Pulmão

51%
Linfonodos

34%
Ossos

Risco

---

16%
Favorável

58%
Intermediário

26%
Desfavorável

Tratamento¹

IO+IO
n = 313

Nivolumabe + ipilumumabe

IO+TKI
n = 416

Pembrolizumabe + axitinibe
Nivolumabe + cabozantinibe
Avelumabe + axitinibe
Pembrolizumabe + lenvatinibe

Resultados

População total

Na população geral foram observadas diferenças significativas na sobrevida global entre os pacientes estratificados por risco e pacientes que passaram ou não por nefrectomia (Figura 1).¹

Sobrevida global

Por risco

Nefrectomia

Adaptada de Santoni et al., 2023.1
Figura 1. Sobrevida global na população total.

Sobrevida global

IMDC intermediário ou desfavorável

IMDC intermediário ou desfavorável com metástase em pulmão

Metástase em fígado

Adaptada de Santoni et al., 2023.¹
Figura 2. Sobrevida global IO+IO vs. IO+TKI em subgrupos selecionados.

Sobrevida livre de progressão

A associação de IO+TKI também demonstrou benefícios de sobrevida livre de progressão, consistente entre os subgrupos:¹

IO+TKI vs. IO+IO

Pacientes de risco IMDC
intermediário/desfavorável¹
15,9 vs. 11,4 (p = 0,011)

Sexo feminino¹
44,5 vs. 5,9
(p = 0,004)

Metástase em fígado¹
16,6 vs. 5,8
(p = 0,004)

Taxa de resposta

A combinação IO + TKI demonstrou uma menor taxa de progressão da doença (16%) em comparação com a combinação IO + IO (28%), com uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,001) (Figura 3).¹

DP, doença progressiva; ES, estável, RC, resposta completa; RP, resposta parcial.
Elaborada a partir de Santoni et al., 2023.¹
Figura 3. Taxas de resposta IO+IO vs. IO+TKI.

Conclusões

• Combinações imuno-oncológicas são eficazes como terapia de primeira linha no contexto real do CCRm.¹
• Foram observadas diferenças nos resultados entre as combinações com IO + IO e IO + TKI em subpopulações de CCRm.¹

CCR, carcinoma de células renais; CCRcc, CCR de células claras; CCRm, CCR metastático; IO, imuno-oncologia; IMDC, International mRCC Database Consortium; TKI, inibidores de tirosina quinase.

Referência

1. Santoni M, Massari F, Myint ZW, et al. Global Real-World Outcomes of Patients Receiving Immuno-Oncology Combinations for Advanced Renal Cell Carcinoma: The ARON-1 Study. Target Oncol. 2023;18(4):559-70.

Dr. Daniel Vargas Pivato de Almeida

CRM-DF 27.574
Oncologista Clínico do Grupo Oncoclínicas de Brasília;
Fellowship em Oncologia Geniturinária (MSKCC, NY);
Coordenador do Tumor Board Nacional de Tumores Geniturinários do Grupo Oncoclínicas;
Editor do Portal de Notícias do MOC Brasil

Pembrolizumabe no tratamento do carcinoma de células renais avançado: transpondo os dados dos estudos clínicos para o mundo real

O tratamento do câncer de células renais avançado tem sofrido importantes modificações nos últimos anos. A emergência dos regimes combinados, utilizando como base terapêutica um inibidor de checkpoint imunológico (ICI), demonstrou desfechos superiores ao uso de inibidores de tirosina quinase (TKI) do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) em monoterapia em diferentes estudos clínicos. Entretanto, na ausência de comparações diretas entre as diferentes opções terapêuticas disponíveis na prática clínica, a tomada de decisões sobre o regime de eleição para cada paciente é pautada em características clínico-patológicas individuais de cada paciente, na presença de fatores que contraindiquem alguma terapia, bem como na experiência prática individual de cada profissional.^1-6

Racional biológico para os regimes combinados

Durante a carcinogênese do carcinoma de células renais, o microambiente tumoral é modulado a fim de promover um estado de inflamação, fibrose, instabilidade genômica, hipermetilação de DNA, ativação do metabolismo anaeróbico, resistência a autofagia e apoptose, indução à transição epitélio-mesenquimal, invasão de células tumorais e desenvolvimento de metástases. Desta maneira, a disfunção vascular resultante do processo oncogênico do carcinoma de células renais atua não apenas como um promotor do desenvolvimento das células tumorais, mas também como um mecanismo de imunossupressão pela supressão da apresentação de antígenos e da infiltração e ativação de linfócitos T (Figura 1).^7,8

MHC-I, complexo principal de histocompatibilidade-I; TCR, receptor das células T; TKI, inibidores de tirosina quinase; VEGF, fator de crescimento do endotélio vascular.
Elaborada a partir de Rassy et al., 2020.⁸
Figura 1. Inter-relação do desbalanço no sistema imune e na vasculatura aberrante na oncogênese do câncer renal.

Assim sendo, a associação de um ICI e um TKI do VEGF possui um racional biológico de ação sinérgica atuando através da normalização da vascularização sanguínea no microambiente tumoral, inativando os mecanismos de proliferação celular maligna e desenvolvimento de metástases, além de permitir a migração e a infiltração de linfócitos T efetores.⁹

Benefícios dos regimes combinados frente ao TKI do VEGF

Apesar das diferenças apresentadas entre populações avaliadas nos ensaios clínicos (Tabela 1), bem como nas características intrínsecas de cada regime estudado, diferentes regimes combinados envolvendo um ICI demonstraram maior eficácia frente ao uso de um TKI do VEGF em monoterapia no tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado. No cenário nacional, atualmente encontram-se à disposição os seguintes regimes combinados para utilização na prática clínica: nivolumabe (NIVO) + ipilimumabe (IPI), pembrolizumabe (PEMBRO) + axitinibe (AXI), avelumabe (AVELU) + AXI, NIVO + cabozantinibe (CABO) e PEMBRO + lenvatinibe (LENVA).^2-6

Tabela 1. Características clínico-patológicas da população randomizada para o braço experimental dos diferentes regimes
combinados aprovados no Brasil

	NIVO + IPI (n = 550)4	PEMBRO + AXI (n = 432)2,10	AVELU + AXI (n = 442)6	NIVO + CABO (n = 323)5	PEMBRO + LENVA (n = 355)3
Sexo masculino	75%	71,3%	71,5%	77,1%	71,8%
Risco prognóstico IMDC Favorável Intermediário Desfavorável	23% 61% 17%	31,9% 55,1% 13,0%	21,3% 61,3% 16,3%	22,9% 58,2% 18,9%	31,0% 59,2% 9,3%
Nefrectomia prévia	82%	82,6%	79,6%	68,7%	73,8%
Sítios de metástase Pulmão Linfonodos Ossos Fígado	69% 45% 20% 18%	72,2% 46,1% 23,8% 15,3%	Não disponível	73,7% 40,2% 24,1% 22,6%	70,1% 47,9% 23,9% 16,9%
Expressão de PD-L1 ≥ 1%	23%*	59,3%**	63,2%***	25,7%*	30,1%**
Componente sarcomatoide	14%	17,9%	Não disponível	10,9%	7,9%

IMDC, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium; PD-L1, Programmed cell death ligand 1.
*Avaliado pelo teste imuno-histoquímico da Dako® 28-8; **Avaliado como o escore combinado positivo usando o teste imuno-histoquímico da Agilent® 22C3; ***Avaliado pela expressão em células tumorais segundo o teste imuno-histoquímico da Ventana® SP263.
Elaborada a partir de Rini et al., 2019;² Motzer et al., 2021;³ Motzer et al., 2018;⁴ Choueiri et al., 2021;⁵ Motzer et al., 2019;⁶ Tannir et al., 2021.¹⁰

Sob o ponto de vista da eficácia, todos os regimes foram positivos para o seu desfecho principal nos diferentes estudos clínicos pivotais. O regime NIVO + IPI demonstrou redução de 27% no risco de morte em comparação a sunitinibe (SUNI) nos pacientes com doença de risco intermediário/desfavorável pelo IMDC (do inglês, International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) (HR = 0,73; IC de 95%: 0,61-0,87), além de benefício em sobrevida global (HR = 0,68; IC 95%: 0,58-0,81) e superioridade em taxa de resposta (42% vs. 27%). Já em relação aos regimes compostos pela combinação de um ICI com um TKI do VEGF, cujos desfechos primários foram baseados na avaliação da população global, independentemente do escore de risco prognóstico IMDC, a combinação PEMBRO + AXI reduziu em 31% o risco de progressão ou morte (HR = 0,69; IC de 95%: 0,59-0,81), além de reduzir em 16% o risco de óbito (HR = 0,84; IC 95%: 0,71-0,99) em comparação a SUNI; o regime de AVELU + AXI demonstrou benefício em sobrevida livre de progressão (HR = 0,58; IC 95%: 0,473-0,715), mas não em sobrevida global (HR = 0,81; IC 95%: 0,623-1,042) frente a SUNI na população PD-L1 positivo; a associação de NIVO + CABO reduziu em 41% o risco de progressão de doença ou morte (HR = 0,59; IC 95%: 0,49-0,71) em comparação a SUNI; e o regime PEMBRO + LENVA demonstrou redução de 53% no risco de progressão ou morte (HR = 0,47; IC 95%: 0,38-0,57) em comparação a SUNI em monoterapia.^11-15

Seleção terapêutica na prática clínica – uma escolha diária

Apesar dos diferentes estudos clínicos terem avaliado populações distintas, com características intrínsecas não comparáveis e contemplarem diferentes momentos na evolução terapêutica do carcinoma de células renais avançado, o oncologista clínico ainda enfrenta, em sua prática clínica, desafios na seleção do melhor tratamento para cada paciente.

Na busca de desfechos que possam ser de maior interesse para cada caso, sem dúvidas a individualização terapêutica ganha uma importância relevante na tomada de decisões. Analisando a população de risco intermediário/desfavorável pelo escore IMDC, a combinação NIVO + IPI apresenta taxa de duração de resposta de 56% aos 5 anos de acompanhamento, demonstrando ser esse um regime com um importante papel no benefício de longo prazo daqueles pacientes que inicialmente respondem ao tratamento. Sob o ponto de vista de atividade na redução do volume de doença, as combinações PEMBRO + AXI e PEMBRO + LENVA demonstram taxas de resposta de 60,6% e 71,3%, respectivamente, com 11,6% e 18,3% de respostas completas, destacando a eficácia de ambos os regimes com pembrolizumabe. Adicionalmente, para cenários em que a refratariedade primária é um importante desfecho para ser levado em conta na decisão terapêutica, os regimes de NIVO + CABO e PEMBRO + LENVA possuem taxas de progressão de doença como melhor resposta de 6,2% e 5,4%, respectivamente.^11-15

Desta maneira, o tratamento personalizado de cada paciente, levando em conta a apresentação clínica, a estratificação de risco pelo IMDC, a presença ou não de sintomas e o objetivo desejado ao instituir o tratamento são fatores que atuarão em conjunto para a tomada da melhor decisão.

Traduzindo os achados para o mundo real

Como citado na sessão anterior, comparações entre os resultados das diferentes combinações não devem ser realizadas devido o risco de viés intrínseco a uma análise tão simplista frente ao grande número de variáveis envolvidas para a obtenção de cada resultado. Frente a isso, os dados de mundo real buscam suprir um papel de comparar os desfechos observados em grandes subgrupos populacionais submetidos aos regimes terapêuticos avaliados em estudos clínicos, levando à elaboração de hipóteses num contexto mais realístico do que aquela estabelecida pela comparação indireta de estudos clínicos prospectivos randomizados.

Neste contexto, o estudo ARON-1, publicado por Santoni et al., avalia os desfechos de mundo real de 729 pacientes com carcinoma de células renais avançado tratados com um regime combinado de ICI em uma iniciativa global. Dentre os regimes terapêuticos de primeira linha aos quais os pacientes foram expostos, 43% receberam NIVO + IPI e 57% uma combinação de ICI e TKI do VEGF, dentre os quais 76% receberam PEMBRO + AXI, 13% NIVO + CABO, 7% AVELU + AXI e 4% PEMBRO + LENVA. Em análise multivariada, o escore de risco IMDC, a realização de nefrectomia prévia, a histologia tumoral, a presença de diferenciação sarcomatoide e metástases ósseas demonstraram associação com a sobrevida global, enquanto a nefrectomia prévia, a diferenciação sarcomatoide, o número de sítios metastáticos > 3 e a existência de metástases ósseas foram associadas a sobrevida livre de progressão. Na avaliação de desfechos de acordo com o regime terapêutico administrado, a sobrevida global nos pacientes de risco intermediário/desfavorável pelo IMDC demonstrou medianas de 29,7 vs. 55,7 meses (p = 0,045) com NIVO + IPI e ICI + TKI do VEGF, respectivamente. Adicionalmente, nos pacientes com risco intermediário/desfavorável, a sobrevida global foi superior com ICI + TKI do VEGF em pacientes com metástases pulmonares (60,8 vs. 28,3 meses; p = 0,028) e hepáticas (55,7 vs. 25,9 meses; p = 0,033). Na avaliação de sobrevida livre de progressão, o regime ICI + TKI do VEGF também foi superior a NIVO + IPI (medianas de 15,9 vs. 11,1 meses; p = 0,011). A taxa de resposta foi superior com o regime ICI + TKI do VEGF (54% vs. 43%); entretanto, a taxa de resposta completa foi maior com NIVO + IPI (11% vs. 3%).¹⁶

Referências

1. Kashima S, Braun DA. The Changing Landscape of Immunotherapy for Advanced Renal Cancer. Urol Clin North Am. 2023;50(2):335-49.
2. Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-27.
3. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(14):1289-300.
4. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018;378(14):1277-90.
5. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829-41.
6. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103-15.
7. Jain RK. Antiangiogenesis strategies revisited: from starving tumors to alleviating hypoxia. Cancer Cell. 2014;26(5):605-22.
8. Rassy E, Flippot R, Albiges L. Tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy combinations in renal cell carcinoma. Ther Adv Med Oncol. 2020;12:1758835920907504.
9. Fukumura D, Kloepper J, Amoozgar Z, et al. Enhancing cancer immunotherapy using antiangiogenics: opportunities and challenges. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(5):325-40.
10. Tannir NM, Signoretti S, Choueiri TK, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab versus Sunitinib in First-line Treatment of Patients with Advanced Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma. Clin Cancer Res. 2021;27(1):78-86.
11. Motzer RJ, McDermott DF, Escudier B, et al. Conditional survival and longterm efficacy with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer. 2022;128(11):2085-97.
12. Plimack ER, Powles T, Stus V, et al. Pembrolizumab Plus Axitinib Versus Sunitinib as First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: 43-month Follow-up of the Phase 3 KEYNOTE-426 Study. Eur Urol. 2023;84(5):449-54.
13. Haanen JBAG, Larkin J, Choueiri TK, et al. Extended follow-up from JAVELIN Renal 101: subgroup analysis of avelumab plus axitinib versus sunitinib by the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium risk group in patients with advanced renal cell carcinoma. ESMO Open. 2023;8(3):101210.
14. Burotto M, Powles T, Escudier B, et al. Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC): 3-year follow-up from the phase 3 CheckMate 9ER trial. 2023;6:abstr 603.
15. Motzer RJ, Porta C, Eto M, et al. Final prespecified overall survival (OS) analysis of CLEAR: 4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab (L+P) vs sunitinib (S) in patients (pts) with advances renal cell carcinoma (aRCC). 2023;16:abstr 4502.
16. Santoni M, Massari F, Myint ZW, et al. Global Real-World Outcomes of Patients Receiving Immuno-Oncology Combinations for Advanced Renal Cell Carcinoma: The ARON-1 Study. Target Oncol. 2023;18(4):559-70.

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